Start in de politiek
Fox kreeg in 1768 een zetel in het Parlement van zijn vader. Twee jaar later werd hij benoemd tot junior lord van de Admiraliteit, maar in februari 1772 gaf hij zijn ambt op om zich te kunnen verzetten tegen een wetsvoorstel (uiteindelijk de Royal Marriage Act) dat bedoeld was om huwelijken tussen leden van de koninklijke familie te voorkomen, tenzij met toestemming van de koning of bekrachtigd door de Privy Council. In december daaropvolgend trad hij weer toe tot de regering als junior lord of the Treasury, maar de koning, die al een hekel aan hem had vanwege zijn recente oppositie, beschuldigde hem van insubordinatie en ontsloeg hem in februari 1774.
Hij was al bevriend met Edmund Burke en sloot zich op natuurlijke wijze aan bij de Whig fractie en was al snel hun geaccepteerde leider in de Commons. Hij ging in de oppositie net toen de controverse met de Amerikaanse koloniën acuut werd. Hij was van mening dat de koloniale politiek van eerste minister Lord North onrechtvaardig en onderdrukkend was en verzette zich daartegen met ongebreideld geweld, maar later gaf hij toe dat de Amerikaanse oorlog in Engeland populair was. De reeks rampen die de Britse troepen in Amerika troffen, met als hoogtepunt de capitulatie van het leger onder leiding van Lord Cornwallis bij Yorktown (oktober 1781), bracht uiteindelijk de regering van North ten val (maart 1782). De koning moest een Whig-ministerie oproepen, waarvan Lord Rockingham premier werd en Lord Shelburne (later markies van Lansdowne) minister van koloniën; Fox werd de eerste minister van buitenlandse zaken in de Engelse geschiedenis.
Fox meende, ten onrechte, dat de vredesonderhandelingen met de Amerikanen onder de bevoegdheid van de minister van Buitenlandse Zaken vielen, en hij wilde de onafhankelijkheid van de voormalige koloniën onmiddellijk en onvoorwaardelijk erkennen. Shelburne wilde deze erkenning uitstellen totdat de vredesverdragen met de Europese landen waarmee Groot-Brittannië ook in oorlog was geweest, klaar waren voor ondertekening; en hij hield vol dat, aangezien de onafhankelijkheid van Amerika nog niet formeel was erkend, hij als koloniaal secretaris het recht had de onderhandelingen te voeren. Fox gaf daarom kennis van zijn voornemen ontslag te nemen (30 juni), maar voordat hij dit kon uitvoeren overleed Rockingham (1 juli).
Toen de Koning het premierschap aanbood aan Shelburne, hielden Fox en zijn vrienden vol dat het aan hen, en niet aan de Koning, was om Rockingham’s opvolger te kiezen. Dit was ongrondwettelijk; de Koning had het onbetwiste recht om de minister te kiezen. Fox en enkele van zijn vrienden traden onmiddellijk af, maar anderen bleven Shelburne steunen. De historicus Sir George Otto Trevelyan beschreef Fox’s weigering om onder Shelburne te dienen als de fatale en onherstelbare fout van zijn leven. Hoewel zijn verdenkingen tegen Shelburne verre van ongegrond waren, waren ze overdreven; bovendien was Shelburne in sommige opzichten de meest verlichte staatsman van zijn tijd.