Chemodenervatie voor de behandeling van spasticiteit van ledematen na ruggenmergletsel: een systematische review

Zoekstrategie

De elektronische database search leverde 415 artikelen op, waarvan 58 duplicaten (Figuur 1). Nog eens 13 artikelen werden toegevoegd door het scannen van referentielijsten. Na beoordeling van titels en samenvattingen bleven 58 artikelen over voor gedetailleerd onderzoek. Na toepassing van de inclusiecriteria werden in totaal 19 artikelen in deze review opgenomen.

Studies

Negen studies onderzochten het gebruik van BoNT,26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 en 10 studies onderzochten fenol/alcohol35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 voor de behandeling van spasticiteit bij SCI met chemodenervatie. Bij het literatuuronderzoek werden geen gerandomiseerde of niet-RCT’s gevonden waarin het beheer van spasticiteit in een steekproefpopulatie met ⩾50% SCI-deelnemers werd onderzocht, waardoor het gebruik van PEDro en de schaal van Downs en Black voor de kwaliteitsbeoordeling onmogelijk was. Eén RCT van Richardson et al.45 had 6 van de 52 deelnemers met SCI; wij waren echter niet in staat gegevens op deelnemerniveau te verkrijgen; daarom werd deze studie uitgesloten. Alle geïncludeerde studies waren niet-geblind; het risico op vertekening was daarom hoog voor alle geïncludeerde studies. Geen van de studies was adequaat aangedreven.

Beschrijving van de uitkomstmaten

In totaal werden 43 onderscheidende uitkomstmaten gebruikt binnen de studies (tabel 1). In totaal werden 25 metingen ingedeeld in het ICF-domein lichaamsstructuur en -functie, 15 in het activiteitendomein, geen in het domein participatie en omgevings-/persoonlijke factoren en drie pasten niet binnen een van de vier domeinen. Geen enkele studie gebruikte een uitkomstmaat die de kwaliteit van leven meet. De meest gebruikte uitkomstmaat was de MAS (n=10).

Chemodenervatie met BoNT

BoNT wordt in spastische spieren geïnjecteerd om zwakte te veroorzaken via blokkade van de neuromusculaire junctie. Het toxine wordt geïnternaliseerd door het presynaptische motorneuron, waar het de vrijgave van acetylcholine remt door de functie van het SNARE-complex te verstoren, dat nodig is voor de exocytose van presynaptische blaasjes.2 Er bestaan twee serotypes van BoNT voor gebruik bij de behandeling van spasticiteit: Type A (bijvoorbeeld Botox, Dysport, Xeomin) en Type B (Myobloc). Mechanistisch gezien verschillen ze wat betreft de plaats waar ze zich binden op het SNARE-complex.46 Het eindresultaat is echter hetzelfde – acetylcholine komt niet vrij, de neuromusculaire transmissie wordt geremd en er treedt spierverlamming op. Klinisch kan het effect van BoNT 2-6 maanden duren. Na verloop van tijd zullen collaterale kieming en hergroei van zenuwuiteinden de effecten van BoNT omkeren.9

De effecten van BoNT op personen met SCI werden gerapporteerd in drie niveau 4 pre-post studies26, 27, 28 en zes niveau 5 studies (één retrospectieve chart review,29 vijf case series/studies30, 31, 32, 33, 34). De resultaten van de geïncludeerde studies zijn samengevat in Tabel 2. Alle studies onderzochten BoNT serotype A. De totale doses waren variabel, variërend van 50 tot 400 U (Botox) of 400 tot 2360 U (Dysport). De follow-up na injectie varieerde tussen de studies van 14 dagen tot 6 maanden. Twee van de pre-post studies hadden slechts een deel van de deelnemers met SCI: Opara et al.27 includeerden ook deelnemers met multiple sclerose, en Beseler et al.28 includeerden deelnemers met beroerte en hersenletsel. Eén case serie31 omvatte ook patiënten met een beroerte. Alleen resultaten die betrekking hadden op de deelnemers met SCI worden in deze review beschreven.

Alle studies27, 28, 30, 31, 32, 33 die MAS meten rapporteerden een afname in ten minste één punt als reactie op BoNT. De meeste studies26, 27, 28, 29, 31, 33 rapporteerden ook een verbetering in functionele uitkomstmaten in het ICF activiteitendomein. Een verbetering in MAS werd echter niet altijd geassocieerd met een verbetering in functie; 8 van de 19 deelnemers in de case series van Hecht et al.30 stopten om deze reden met BoNT injecties. Een meerderheid van de deelnemers ervoer een merkbare vermindering van spasticiteit. Echter, alleen deelnemers met een relevante algehele subjectieve verbetering besloten de injecties voort te zetten.

De kleine (n=28) retrospectieve chart review van Marciniak et al.29 rapporteerden geen verschillen in verbetering tussen de AISA Impairment Scale (AIS) A versus B,C of D (40% versus 70%, P=0,315), injectie binnen ⩽1 jaar na SCI versus >1 jaar (60% versus 65%, P=1.000) of injectie in bovenste versus onderste ledemaat (65% versus 64%, P=1.000).

Bijwerkingen van BoNT-injecties

Vier28, 29, 33, 34 van de negen studies rapporteerden niet over bijwerkingen. Bernuz et al.26 rapporteerden dat 3/15 deelnemers later heupflexie zwakte hadden na injectie van rectus femoris, ondanks geen zwakte in de kniestrekkers. Er werd niet gerapporteerd of de zwakte van invloed was op het loopvermogen en er werd geen subanalyse uitgevoerd om na te gaan of de uitkomsten slechter waren voor deze patiënten. Duur van de zwakte werd niet gerapporteerd. Hecht et al.30 rapporteerden 3/19 gevallen van voorbijgaande spierzwakte in de onderste ledematen, maar rapporteerden ook niet de duur van de zwakte of de invloed op functionele vaardigheden. Hecht et al.30 rapporteerden ook 1/19 gevallen van gelokaliseerde spierpijn na injectie met verhoogd CK, met latere onderzoeken die perifere neuropathie en myopathie aantoonden. De auteurs waren van mening dat deze bevindingen onafhankelijk waren van de injectie.

Niveaus van bewijs, BoNT

Er is bewijs van niveau 4 en niveau 5, gebaseerd op drie pre-post studies,26, 27, 28 één retrospectieve chart review29 en vijf case series/studies,30, 31, 32, 33, 34 dat BoNT variabele effecten heeft op spasticiteit in de onderste ledematen bij SCI. Over het algemeen waren er verbeteringen in uitkomstmaten die keken naar lichaamsstructuur en functie (bijvoorbeeld MAS), evenals activiteiten (bijvoorbeeld lopen). Een verbetering in MAS van ten minste één punt vertaalde zich echter niet noodzakelijkerwijs in een verbetering in activiteiten of subjectieve globale verbetering. Er is bewijs van niveau 5 dat BoNT de functie van de bovenste ledematen kan verbeteren bij personen met spasticiteit als gevolg van SCI29 en dat er geen verschil in uitkomsten is tussen personen met AIS A versus AIS B-D, of de injecties ⩽1 jaar versus ⩾1 jaar na het letsel worden toegediend, of aan de bovenste dan wel aan de onderste ledematen.29 Kleine steekproeven en een hoog risico op vertekening beperken echter harde conclusies, en het is duidelijk dat verder onderzoek nodig is om de voordelen van BoNT als behandeling van spasticiteit bij personen met SCI te bevestigen.

Chemodenervatie met fenol/alcohol

Phenol en ethanol bewerkstelligen hun effect via directe neurolyse van de zenuwen die spastische spieren van bloed voorzien. Injectie van deze middelen in het gebied van een zenuw veroorzaakt denaturatie en fibrose, die de neurale transmissie verstoort en daardoor reflexbogen kan verminderen die verantwoordelijk zijn voor spierhypereflexiviteit.2 De duur van het effect is zeer variabel, maar er wordt aangenomen dat bij elke injectie een zekere mate van permanente denervatie optreedt. De effecten van fenol/alcohol op personen met SCI zijn gerapporteerd in vier niveau 4 pre-post studies35, 36, 37, 38 en zes niveau 5 studies (5 case series/studies,40, 41, 42, 43, 44 één retrospectieve chart review39). De resultaten van deze studies zijn samengevat in tabel 3.

Zeven35, 36, 37, 38, 39, 41, 43 van de 10 studies hadden betrekking op fenolinjecties variërend van 0,3 tot 10 ml en 5 tot 6% concentratie. De alcoholconcentratie die in drie case series/studies40, 42, 44 werd gebruikt, varieerde van 68 tot 100%, met volumes tussen 7,5 en 10 ml. Uchikawa et al.37 injecteerden subscapularis motor punten en Koyama et al.41 injecteerden motor punten van de psoas spier. Alle andere studies richtten zich voor neurolyse op perifere zenuwen in de onderste extremiteiten.

Studies van Ghai et al.35 en Wassef et al.38 includeerden deelnemers met niet-SCI-spasticiteit. Aangezien SCI-deelnemers ⩾50% van de steekproeven uitmaakten en wij geen gegevens op patiëntniveau konden verkrijgen, werden gegevens van de gehele groep opgenomen.

Ghai et al.35 Yasar et al.39 en Uchikawa et al.37 gebruikten MAS als primaire uitkomstmaat, verder verschilde de selectie van uitkomstmaten tussen de studies. De drie case studies42, 43, 44 rapporteerden geen formele uitkomstmaten en gaven in plaats daarvan kwalitatieve beschrijvingen.

Timing van beoordelingen na injectie varieerde van 1 uur tot 3 maanden tussen de studies. Duur van de verbetering duurde 6 maanden in de studie van Takenaka e.a.,43 3-4 maanden in Singler e.a.,42 en 6 maanden in Ghai e.a.,40 afhankelijk van de uitkomstmaat. Alle andere studies gaven geen commentaar op de duur van de verbetering, hoewel de voordelen nog steeds aanwezig waren na 2 maanden in Gunduz et al.36 en 3 maanden in Ghai et al.35 Wassef et al.38 gebruikten twee verschillende technieken om de nervus obturator aan te pakken (interadductor versus traditionele techniek) en vonden geen verschillen tussen de twee benaderingen.

Over het algemeen waren er verbeteringen in uitkomstmetingen van lichaamsstructuur en functie zoals MAS en pijn visuele analoge schaal (VAS) in trials van injecties aan de onderste ledematen. In het enige onderzoek van Uchikawa e.a. naar spasticiteit van de bovenste extremiteit werden verbeteringen gevonden in passieve bewegingsuitslag en pijn op de VAS, maar geen verbetering van de MAS na fenolinjecties in motorische subscapularispunten. Studies die keken naar uitkomstmaten van activiteit vonden consequent verbeteringen. Ghai et al.35,40 en Wassef et al.38 rapporteerden een verbeterde hygiëne score, die het vermogen van het verplegend personeel meet om het perineale gebied te bereiken. Ghai et al.35 meldden ook een verbeterde loopscore na neurolyse zoals gemeten door de loopschaal (0=in staat om zonder moeite te lopen, 3=niet in staat om te lopen) bij drie ambulante deelnemers, hoewel niet werd gemeld of deze deelnemers SCI hadden. Inspectie van het looppatroon na de injectie toonde een verminderd scharen van de heupen, een verbeterde balans en loopsnelheid aan. Alle deelnemers hadden echter nog steeds hulpmiddelen nodig voor het lopen. Uchikawa et al.37 maten de schouderfunctie met het ‘eet-item’ van de Functional Independence Measure en meldden een significante verbetering na fenolinjectie.

Bijwerkingen van fenol/alcoholinjecties

In Ghai et al.,35 ontwikkelden 2/20 deelnemers cutane dysesthesie, die zeven tot tien dagen na de injectie aanhield. Eén deelnemer ontwikkelde ook fibrose op de plaats van de injectie 20 dagen na de injectie. Er werd gemeld dat geen deelnemers neuritis of secundaire deafferentatiepijn ontwikkelden. Gunduz et al.36 rapporteerden dat 1/36 deelnemer cutane dysesthesie ontwikkelde die 19 dagen duurde. Ghai et al.40 rapporteerden geen bijwerkingen voor twee van de drie deelnemers.

Niveaus van bewijs, fenol/alcohol

Er is bewijs van niveau 4 en 5 uit vier pre-postonderzoeken,35, 36, 37, 38 één retrospectief overzichtsonderzoek39 en vier casereeksen/onderzoeken40, 41, 43, 44 dat chemodenervatie met fenol/alcohol spasticiteit van ledematen verbetert, zoals gemeten door uitkomsten van lichaamsstructuur en -functie (bijvoorbeeld MAS, AS, pijn visuele analoge schaal en bereik van beweging). Er is bewijs van niveau 5 uit een retrospectief overzicht39 dat fenolneurolyse van de obturatorzenuwen de druk op de bilzitting verbetert, waardoor het risico van decubitus vermoedelijk afneemt, bij personen met heupadductorsasticiteit als gevolg van SCI. Er is bewijs van niveau 4 (twee pre-post studies35, 38) en niveau 5 (één case serie40) voor verminderde moeilijkheden met hygiëne in het perineale gebied na fenolneurolyse van de obturatorzenuwen bij personen met adductor-spasticiteit ten gevolge van SCI. Er is bewijs van niveau 4 uit één pre-post studie35 van verbeterd lopen na fenolinjectie in de obturatorzenuwen, hoewel niet bekend is of de drie ambulante deelnemers SCI hadden versus multiple sclerose of de wervelkolom van Koch. Er is bewijs van niveau 4 uit één pre-post studie37 met ⩾50% deelnemers met SCI dat fenol in de subscapularis motor punten de ‘eet item’ score verbetert zoals gemeten door de Functional Independence Measure. Gezien het beperkte aantal studies, de kleine steekproefgroottes en het feit dat twee van de vier pre-poststudies proefpersonen met een andere etiologie dan SCI betroffen, is verder onderzoek nodig om te bepalen of chemodenervatie met fenol/alcohol een veilige en effectieve interventie is voor de behandeling van spasticiteit bij SCI.