Discussie
In deze studie is een loading dose guideline geformuleerd voor een snelle correctie van vitamine D-deficiëntie met behulp van opgelost cholecalciferol. De berekening van de dosis die nodig is om serum 25-OHD3 te normaliseren is gebaseerd op de mate van vitamine D-deficiëntie en het lichaamsgewicht. Het blijkt een veilige procedure te zijn. In deze studie werden geen toxische effecten waargenomen, hypercalciëmie ontwikkelde zich niet, de vitamine D-spiegels bereikten nooit de gevarenzone, en volledige onderdrukking van PTH-spiegels werd niet waargenomen. De bemonstering was goed gespreid over alle seizoenen, met inbegrip van de zomer, hetgeen de veiligheid van de voorgestelde regeling verder ondersteunt. De studie omvatte jonge en oudere proefpersonen, mager en zwaarlijvig, met een verscheidenheid aan onderliggende diagnoses zoals die gewoonlijk worden gezien op de polikliniek voor interne geneeskunde in een algemeen opleidingsziekenhuis. De beschreven aanpak is dus toepasbaar bij een breed scala van proefpersonen; hij geldt echter niet in het geval van malabsorptie. Zodra het streefniveau is bereikt, zal een onderhoudsdosis nodig zijn om het serum 25-OHD3 niveau rond de 75 nmol/l te houden. De huidige studie levert hierover geen gegevens. De optimale onderhoudsdosis voor opgelost cholecalciferol moet nog worden vastgesteld, en dit is momenteel onderwerp van verdere studie.
Tot voor kort waren vitamine D suppletie studies voornamelijk beperkt tot ouderen, vooral degenen die in verpleeghuizen woonden waar de prevalentie van vitamine D tekort 75% of hoger is. Sommige studies evalueerden de werkzaamheid van hoge doses met tussenpozen van maand of 3 maanden, maar de meeste studies gebruikten de officieel aanbevolen cholecalciferoldosis van 600-800 IE/dag, of equivalenten daarvan (12, 13, 14, 15, 16). De meeste studies gebruikten vooraf vastgestelde vaste doses, ongeacht de mate van vitamine D-tekort en lichaamsgewicht, en beoordeelden de werkzaamheid van de kuur na 4-6 maanden of langer. Deze studies waren niet opgezet om de vereisten voor een laaddosis vast te stellen. Een dosis van 800 IE/dag kan helpen om de vitamine D-status op de lange termijn te verbeteren, maar het is niet de optimale aanpak om een snelle correctie van ernstige vitamine D-deficiëntie te bereiken (16). Volgens onze berekeningen zal een patiënt van 75 kg met een serum 25-OHD3 gehalte van 5 nmol/l een totale laaddosis van 210.000 IE nodig hebben om het serumgehalte op 75 nmol/l te brengen. Als voor het gemak wordt uitgegaan van 100% absorptie, duurt een dagelijkse dosis van 800 IE 3 maanden om de spiegel op 30 nmol/l te brengen, 5,5 maanden om de spiegel op 50 nmol/l te brengen, en bijna 9 maanden om de streefspiegel van 75 nmol/l te bereiken.
Het is bekend dat de serum 25-OHD3-spiegels die worden bereikt met een vaste dosis oraal cholecalciferol omgekeerd evenredig zijn met het lichaamsgewicht of de BMI (17, 18). Dit is niet onverwacht, omdat zwaarlijvige personen lagere baseline 25-OHD3 spiegels hebben dan de niet-zwaarlijvige personen. Ook zal de stijging van serum 25-OHD3 bij zwaarlijvige personen minder groot zijn vanwege het grotere verdelingsvolume door de duidelijke toename van lichaamsvet. Met het oog op deze aspecten hebben wij de laaddosis aangepast aan het lichaamsgewicht. Multivariate regressie analyse bevestigde dat de introductie van de factor ‘dosis per kg lichaamsgewicht’ de relatie tussen de stijging van serum 25-OHD3 en het lichaamsgewicht opheft. De onderzoekspopulatie vertoonde een grote spreiding in lichaamsgewicht, en daarom wordt de vergelijking geldig geacht voor magere, normale en zwaarlijvige personen. Vooralsnog wordt echter afgeraden de vergelijking te gebruiken bij personen met morbide obesitas, d.w.z. personen met een BMI >40 kg/m2. De ervaring met deze subgroep is nog te beperkt om harde conclusies te kunnen trekken.
Discussies over vitamine D-behoeften en dagelijkse doses zijn niet nieuw. In de loop der jaren is de aanbevolen dagelijkse dosis voor volwassenen geleidelijk verhoogd van 200 tot 800 IE, en onlangs zijn doses van 1000 en zelfs 2000 IE/dag of hoger voorgesteld (19, 20). Zoals Vieth in een uitstekend overzicht over vitamine D-suppletie en veiligheid heeft besproken, ontbrak voor veel aanbevelingen van vóór 1997 elke wetenschappelijke basis, en de recentere aanbevelingen zijn vaak nog steeds te laag (19). Er wordt vaak gevreesd voor vitamine D toxiciteit, maar meestal is deze angst ongegrond. Alle gepubliceerde gevallen van vitamine D-vergiftiging betroffen innames van meer dan 40.000 IE/dag gedurende een langere periode, met serum 25-OHD3-spiegels van meer dan >250 nmol/l. Om deze niveaus te bereiken zijn gedurende vele maanden dagelijkse doses van 15.000 IE of meer nodig. De laagste cumulatieve dosis cholecalciferol die leidde tot toxische 25-OHD3 niveaus was 3 600 000 IE gegeven in 3 weken (19). De laaddoses die wij hebben voorgesteld zijn 10-20 keer lager, wat een ander argument is om ze als veilig te beschouwen.
Gegevens afkomstig van een dosis-escalatie studie bij gezonde mannen met een gemiddeld gewicht van 85 kg zijn van belang om te vergelijken met die afkomstig van de huidige methode (21). Op basis van de reacties van oraal toegediend cholecalciferol in doses van 0, 1000, 5000, of 10.000 IE/dag gedurende een periode van 20 weken, kon worden berekend dat een toename van de cholecalciferol inname van ongeveer 57 IE/dag nodig is om een stijging van 1 nmol/l in serum 25-OHD3 vast te stellen. Toegepast op onze populatie, en gegeven gedurende 8 weken, zou een totale hoeveelheid van 57×7×8×50 of 160 000 IE nodig zijn om serum 25-OHD3 met 50 nmol/l te laten stijgen bij een 85-kg persoon. Dit komt goed overeen met de 170 000 IE die volgens ons berekeningsmodel nodig zijn. De voordelen van onze methode zijn dat zij toepasbaar is op een grote verscheidenheid van proefpersonen, en dat zij correctie voor het lichaamsgewicht mogelijk maakt. Het effect van het lichaamsgewicht is aanzienlijk: een stijging van 50 nmol/l bij een 60-kg proefpersoon vereist een laaddosis van 120 000 IE, terwijl een 100-kg proefpersoon 200 000 IE nodig heeft.
In de huidige studie werd cholecalciferol toegediend in doses van 25 000 IE/week. Hogere doses of een hogere doseringsfrequentie zouden de behandelingsperiode kunnen verkorten, maar het is niet precies bekend hoe dit de 25-OHD3 respons zal beïnvloeden. Aangetoond is dat eenmalige doses van 50 000 of 100 000 IE veilig en effectief zijn. Bij personen zonder obesitas verhoogden deze doses het serum 25-OHD3 tot piekwaarden van respectievelijk ongeveer 15 en 35 nmol/l binnen 1-2 weken (9, 22). Het gebruik van deze hogere doses kan de farmacokinetiek van vitamine D3 dusdanig veranderen dat een aangepaste dosisberekening nodig kan zijn. Er zijn aanwijzingen dat zeer hoge doses de hydroxyleringsreacties kunnen verzadigen, waardoor de efficiëntie om 25-OHD3 binnen een bepaalde tijd te genereren afneemt (23).
Een ander aspect dat van belang is voor de beoordeling van laaddoses is het voortdurende debat over de bio-equivalentie van ergocalciferol en cholecalciferol (8, 9, 23, 24, 25, 26, 27). Alle studies met eenmalige bolussen of korte behandelingsperioden met relatief hoge doses vitamine D geven aan dat cholecalciferol krachtiger is dan ergocalciferol in het verhogen van serum 25-OHD3. Dit geldt zowel voor de orale als voor de i.m. route (26). Naar schatting is cholecalciferol 2-3 keer krachtiger dan ergocalciferol in het verhogen van serum 25-OHD3. Deze lagere potentie wordt toegeschreven aan een kortere halfwaardetijd als gevolg van een lagere bindingsaffiniteit met vitamine D-bindend eiwit (24). In tegenstelling tot deze observaties bleek ergocalciferol even effectief te zijn als cholecalciferol in het handhaven van de serum 25-OHD3 status wanneer de behandeling gedurende een langere periode werd gegeven, bijv. 3 maanden, en in een veel lagere dosis (25). De grootte van de dosis kan de sleutel zijn tot de verklaring van de discrepantie tussen de studies. Zolang deze kwestie niet volledig is opgehelderd, moet de aanbevolen procedure voor dosisberekening alleen worden gebruikt om de cholecalciferol laaddosis te bepalen.
Concluderend bevelen wij voor een snelle correctie van vitamine D-deficiëntie een cholecalciferol laaddoseringsschema aan op basis van de vergelijking: dosis (IE)=40×(75-serum 25-OHD3)×lichaamsgewicht. De vergelijking is gebaseerd op gegevens van personen met een lichaamsgewicht van 125 kg of minder, en dient dus niet te worden gebruikt bij personen met een aanzienlijk hoger lichaamsgewicht. Verder is het belangrijk op te merken dat de berekende laaddosis moet worden gegeven in porties van 25 000 IE/week. Hogere doses per week of hogere doseringsfrequenties kunnen van invloed zijn op de farmacokinetiek van vitamine D3, en vereisen dus een aangepaste dosisberekening.