Choreoathetosis Is a Possible Adverse Event of a Commonly Used Antibiotic

Abstract

Achtergrond: Choreoathetose (CAS) wordt toegeschreven aan een aantal neuropsychiatrische geneesmiddelen; het wordt echter zelden gemeld bij veelgebruikte antibiotica. Doelstellingen: Een geval van ceftriaxone (CTX)-geïnduceerde CAS presenteren en een literatuuroverzicht uitvoeren. Setting: Een medisch opleidingsziekenhuis. Voorgeschiedenis: Een 83-jarige vrouw met nierinsufficiëntie kreeg CTX 2 g/dag intraveneus voorgeschreven en doxycycline (DXC) 200 mg/dag oraal voor de behandeling van een acute systemische infectie die in de gemeenschap werd opgelopen. CAS ontwikkelde zich 3 dagen na de toediening van beide geneesmiddelen. Terugtrekking van CTX en DXC leidde tot volledige oplossing van de CAS op de volgende dag. Noch neurologische bijwerkingen gerelateerd aan het gebruik van DXC, noch farmacologische interactie tussen DXC en CTX werden gemeld. Daarom werd de ontwikkeling van CAS toegeschreven aan CTX. Conclusie: CTX en andere ß-lactam antibiotica induceren glutamaatovermaat in het striatum en de cerebrale cortex, resulterend in neurologische hyperexcitabiliteitsstoornissen. Doseringsaanpassing van deze antibiotica in relatie tot de renale klaring van de patiënten is gerechtvaardigd.

© 2017 The Author(s). Uitgegeven door S. Karger AG, Basel

Inleiding

Choreoathetosis (CAS) is een onwillekeurige bewegingsstoornis (IMD) die wordt gekenmerkt door een niet-ritmische werp-, vloeiings- en draaibewegingsstoornis van een of meer ledematen. Het ontstaan van CAS is toegeschreven aan verschillende etiologieën, zowel neurologische als systemische aandoeningen, zoals genetische en erfelijke aandoeningen, cerebrovasculaire ziekten, systemische lupus erythematosus en andere bindweefselziekten, hyperthyreoïdie, hypoparathyreoïdie, poststreptokokkeninfectie (reumatische of Sydenham chorea), focale cerebrale infectie, hyperglykemie, postanoxisch en posttraumatisch hersenletsel, enz. Gevallen van door geneesmiddelen veroorzaakte CAS zijn tot op heden zelden gemeld. Afgezien van neuropsychiatrische middelen zijn slechts weinig andere geneesmiddelen in verband gebracht met de presentatie ervan. Hier presenteert de auteur het geval van een patiënte op hoge leeftijd met eindstadium nierziekte (ESRD) die werd gecompliceerd door CAS na behandeling met ceftriaxon (CTX) voor een acute ongedifferentieerde systemische infectie.

Gevalgeschiedenis

Een 83-jarige vrouw had een lange voorgeschiedenis van essentiële hypertensie, die uiteindelijk 8 jaar eerder werd gecompliceerd met ESRD. Zij had regelmatige hemodialyse nodig (2 sessies/week) om haar fysiologisch evenwicht te behouden. Haar algemene medische toestand was stabiel tot 5 dagen voor de eerste presentatie, toen ze acute hoge koorts en malaise kreeg zonder orgaanspecifieke symptomen. De initiële volledige bloedtelling toonde een totaal aantal witte bloedcellen van 4,54 × 103 cellen/µL, met polymorfonucleaire cellen 76,6%, lymfocyten 12,8%, monocyten 9,5%, eosinofielen 0,7%, en basofielen 0,4%. Hemoglobine was 11,5 g/dL met hypochrome en microcytische erytrocyten, en het aantal bloedplaatjes was 178 × 103 cellen/µL. De bloedsuiker was 133 mg/dL. Bloed ureum stikstof was 69,7 mg / dL. Calcium was 10,5 mg/dL en fosfor was 4,5 mg/dL. Alle bovengenoemde laboratoriumuitslagen waren vergelijkbaar met de eerdere uitslagen die recentelijk tijdens verschillende follow-up bezoeken waren gedaan. Er werden twee bloedkweekmonsters afgenomen voor identificatie van het oorzakelijke organisme, maar de resultaten waren nog niet bekend. De behandelend arts schreef intraveneus CTX 2 g/dag voor in combinatie met oraal doxycycline (DXC) 200 mg/dag als de primaire antimicrobiële middelen. Drie dagen later werd de patiënt teruggebracht naar de spoedeisende hulp met subacute bilaterale en symmetrische CAS in zowel de bovenste als onderste ledematen, die zijn hoogtepunt bereikte en een plateau bereikte binnen 8 uur na het begin. De abnormale beweging verdween echter volledig wanneer zij sliep. Haar bewustzijn en andere neurologische functies bleven volledig onaangetast. Bij dit bezoek was haar koortsachtige ziekte verdwenen, en de resultaten van de herhaalde bloedchemie- en nierfunctietests waren ook niet opmerkelijk veranderd ten opzichte van de aanvankelijke. Een magnetische resonantie beeld van de hersenen toonde slechts matig verspreide en voor de leeftijd passende cerebrale atrofie met geen significante intracraniële afwijking. Vanwege de aanwezigheid van niet-gelateraliseerde IMD, de verbetering van de infectueuze toestand en de nabijheid van de blootstelling aan antimicrobiële middelen en het begin van CAS, werd na voltooiing van de neurologische evaluatie voorlopig de diagnose van door geneesmiddelen veroorzaakte IMD gesteld. Daarom werden zowel CTZ als DXC onmiddellijk teruggetrokken. De CAS verminderde langzaam, en verdween volledig op de volgende dag. De bloedkweken voor bacteriën, afgenomen bij de eerste presentatie, toonden uiteindelijk ook geen organismegroei.

Discussie

CTX is een veelgebruikt ß-lactam antibioticum met een breed bacteriocidaal spectrum over zowel gram-positieve als gram-negatieve bacteriën. Terwijl de eliminatiehalfwaardetijd (T1/2) bij normale proefpersonen 6-9 uur is, verlengt deze tot 16,6 uur bij patiënten met ESRD: creatinineklaring (CCr) ˂5 mL/min/1,73 m2 . Hoewel CTX dialyseerbaar is, bereikt de bloedconcentratie ervan het bacteriocidale bereik tijdens hemodialyse onafhankelijk van CCr . Aangezien het een matig langere T1/2 heeft en niet wordt beïnvloed door hemodialyse, is de toediening van een eenmaal daagse dosis CTX rationeel en praktisch voor de uitroeiing van gevoelige organismen bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie. Vaak voorkomende bijwerkingen van CTX zijn huiduitslag, aandoeningen van de luchtwegen, algemeen lichamelijk ongemak en maag-darmstoornissen, terwijl zelden melding wordt gemaakt van betrokkenheid van het zenuwstelsel. DXC is een breedspectrumantibioticum van de tretracyclinegroep voor bacteriën en protozoa. Tot de vaak voorkomende ongewenste bijwerkingen behoren diarree, misselijkheid, braken, erythemateuze huiduitslag en lichtgevoeligheid. In tegenstelling tot CTX is geen neurologische bijwerking in verband met de toediening van DXC gemeld.

Veel vormen van door geneesmiddelen veroorzaakte IMD kunnen worden ervaren, zoals parkinsonisme, tremor en dystonie, maar zelden CAS. Slechts van enkele neuropsychiatrische geneesmiddelen is gemeld dat ze CAS induceren, zoals fenytoïne , lithium , en pemoline , maar CTX komt in Engelse literatuurbesprekingen nauwelijks voor in deze associatie. Slechts 1 eerder verslag van 4 gevallen van CTX-geïnduceerde CAS bij ESRD patiënten door Sato et al. werd geïdentificeerd. Afgezien van de genoemde CAS gevallen die een subcorticale striatale neuronale stoornis vertegenwoordigen, zijn er een paar gevallen van reversibele encefalopathie na het stoppen met CTX gerapporteerd. Bovendien zijn 1 geval en nog eens 2 gevallen van niet-convulsieve status epilepticus toegeschreven aan behandeling met CTX gerapporteerd en samengevat. Interessant is dat ook een geval van recidiverende niet-convulsieve status epilepticus na hernieuwde blootstelling aan CTX is gedocumenteerd. Deze case reports ondersteunen de neurotoxiciteit geassocieerd met CTX gebruik.

De neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan drug-geïnduceerde CAS zijn niet goed begrepen. Verminderde modulatie van γ-boterzuur (GABA), het vrijkomen van cytokinen (d.w.z. tumor necrose factor-α) gereguleerd door bacteriële endotoxine, en interessant genoeg, de overmaat aan glutamaat, een neuroexcitotoxische neurotransmitter, zijn als hypothese naar voren gebracht. Excessieve glutamaat neurotransmitter expressie werd geassocieerd met nigrostriatale neuronale schade gevonden in een experimenteel rat model van de ziekte van Parkinson . Vandaar dat de onbalans van excitatoire en inhibitoire motorische controle paden binnen het striatum kan leiden tot het optreden van IMD. Bovendien werden niet alleen subcorticale striatale neuronen maar ook corticale neuronen aangetast door glutamaatovermaat in een diermodel van de ziekte van Huntington. Aldus oefent glutamaat een belangrijke invloed uit op zowel corticale als subcorticale striatale neuronen, wat leidt tot een verscheidenheid van neurologische aandoeningen zoals epileptische aanvallen, encefalopathie, en IMD in zijn duidelijke overmaat binnen de hersenen. Aangezien de klinische presentatie in de gerapporteerde casus typisch was voor IMD waarbij de symptomen volledig verdwenen tijdens de slaap, en de patiënte geacht werd geen intracraniële infectie te hebben aangezien zij gedurende beide presentaties helder bewustzijn had, was noch een epileptische stoornis noch een infectie van het centrale zenuwstelsel waarschijnlijk.

De casus die hier wordt gerapporteerd is die van een patiënte op gevorderde leeftijd met een lange voorgeschiedenis van ESRD die comedicatie van CTX en DXC kreeg voor de behandeling van een acute systemische infectie, waarbij een bacteriële of rickettsiale infectie waarschijnlijk was (een endemische infectie in onze regio). In het overzicht van de vorige publicaties van de auteur was er geen farmacokinetische interactie tussen CTX en DXC. Daarom is het in dit geval mogelijk dat CTX heeft bijgedragen aan de ontwikkeling van CAS. De snelle oplossing en verdwijning van CAS na CTX-ontwenning ondersteunt het temporele verband tussen CTX-gebruik en de ontwikkeling van CAS in verder normale laboratorium- en neuro-imaging studies. De temporele relatie van neurotoxiciteit geassocieerd met cefalosporine werd gerapporteerd als een latentie van 1-10 dagen na blootstelling en op te lossen 2-7 dagen na ontwenning. De sterk verminderde CCr verandert het farmacokinetische profiel van het geneesmiddel en versterkt de accumulatie ervan tot boven het therapeutische niveau, wat bij normale proefpersonen nooit voorkomt. Daarom is het vermeldenswaard aan deze mogelijke bijwerking te denken bij hoogbejaarde patiënten met chronische nieraandoeningen, zelfs wanneer een regelmatige dosis CTX wordt voorgeschreven . Met name is het mogelijk dat niet alleen CTX, maar ook andere ß-lactam antibiotica het klasse-effect van deze bijwerking uitoefenen. De-escalatie van de dosering op basis van CCr is van cruciaal belang voor alle geneesmiddelen bij de behandeling van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.

Acknowledgments

De auteur dankt Dr. Korn Lertpipopmetha en Dr. Kittithat Taemkaew voor hun toewijding bij de behandeling van deze patiënt en de verstrekte medische informatie.

Statement of Ethics

Het manuscript werd beoordeeld en goedgekeurd door de Ethische Commissie van de Faculteit der Geneeskunde, Prince of Songkla University (Certificaat nr. 59-141-14-1). Van de patiënt werd een ondertekend toestemmingsformulier verkregen.

Disclosure Statement

De auteur heeft geen belangenconflict aan te geven.