Choroideremia

Deze afbeelding is een fundusfoto van een patiënt met gevorderde chodoidermie. Let op de diffuse afwezigheid van retina, RPE en choroïd met een klein eilandje van choroïd en retina dat in de fovea is overgebleven.

Choroideremie wordt herkend aan de hand van de volgende codes volgens de nomenclatuur van de Internationale Classificatie van Ziekten (ICD):

ICD-9: 363.55

ICD-10: H31.21

OMIM Entry # 303100

Disease

Choroideremia is een X-gebonden chorioretinale dystrofie die wordt gekenmerkt door de diffuse, progressieve degeneratie van het retinale pigmentepitheel (RPE), de fotoreceptoren en de choriocapillaris. De ziekte wordt veroorzaakt door een mutatie in het CHM-gen en is het onderwerp van veelbelovend basis- en klinisch onderzoek. Gentherapie met behulp van virale vectoren is veelbelovend gebleken voor de mogelijke behandeling van deze verblindende ziekte.

Geschiedenis

Ludwig Mauthner (13 april 1840 – 20 oktober 1894) was een Oostenrijks neuroanatoom en oogheelkundige. Hij was de eerste die choroideremie beschreef in 1872.

Choroideremie werd voor het eerst beschreven in 1872 door Ludwig Mauthnuer, een Oostenrijkse oogarts. Aanvankelijk werd gedacht dat het een ontwikkelingsafwijking was, vergelijkbaar met een choroïdaal coloboom, vanwege het bijna volledig ontbreken van choroïdale vaten. Bij observatie van minder extreme gevallen werd het progressieve karakter van de ziekte duidelijk. In 1942 werd een X-gebonden verband voorgesteld, maar het specifieke gen werd pas in 1990 gekloond. Het CHM-gen was een van de eerste genen die werd geïdentificeerd door positionele klonering en was een van de eerste genen waarvan werd vastgesteld dat het een oorzaak was van een erfelijke netvliesdegeneratie. Sinds het begin van de jaren negentig zijn meer dan 106 pathogene variaties in het CHM-gen ontdekt. De meest opwindende ontwikkelingen hebben de laatste jaren plaatsgevonden, met de ontwikkeling van virale vectoren die ontworpen zijn om het gemuteerde CHM-gen te vervangen.

Definities

Choroideremie ontleent zijn naam aan het bijna volledige verlies van netvlies, vaatvlies en RPE dat leidt tot blootstelling van de onderliggende witte sclera. Het is afgeleid van “choroideremie”, waarvan wordt gedacht dat het een combinatie is van het Oudgriekse woord “eremia”, dat onvruchtbaar land of woestijn betekent, en “chorion”, dat Oudgrieks is voor huid.

Epidemiologie

Choroideremie is een zeldzame chorioretinale dystrofie die naar schatting 1 op de 50.000 tot 1 op de 100.000 individuen treft. Door de X-gebonden etiologie worden vooral mannen getroffen, maar vrouwen kunnen asymptomatische dragers zijn of kunnen in zeldzame gevallen ook door de dystrofie worden getroffen. Noord-Finland heeft de hoogste gemelde prevalentie. In het Verenigd Koninkrijk zouden meer dan 500 mannen aan de ziekte lijden en in Europa ongeveer 3000.

Genetica

Choroideremie is het gevolg van diverse mutaties in het CHM-gen, dat op chromosoom Xq21.2 ligt, en op een X-gebonden recessieve manier wordt overgeërfd. Het gen beslaat 186.382 bp en het mRNA bestaat uit 15 exonen en is 5442 bp lang. Het open leesraam is 1.962 bp en produceert een 653 aminozuren lang eiwit (95 kDa). Er zijn honderdzes pathogene varianten in het CHM-gen geïdentificeerd. Er zijn diverse mutaties in het CHM-gen ontdekt, waaronder deleties, inserties, duplicaties, translocaties, nonsense-, splice-site-, frameshift- en missense-mutaties.

Physiologie en pathologie

De rol van REP-1 in de Rab-cyclus (A) Nieuw gesynthetiseerde Rab-eiwitten worden door Rab-escorte-eiwitten (REP’s) naar geranylgeranyltransferases getransporteerd. (B) Guanine-uitwisselingsfactoren (GEF’s) zetten het membraan-geassocieerde Rab-eiwit in zijn actieve toestand. (C) GTPase activating proteins (GAP’s) bevorderen efficiënte GTP-hydrolyse, wat resulteert in een inactieve toestand van het Rab-eiwit. (D) GDP dissociatie remmers (GDI’s) halen inactief, aan GDP gebonden Rab uit het membraan. (E) GDI-verplaatsingsfactoren (GDF’s) bevrijden het Rab-eiwit van de GDI’s en helpen het Rab opnieuw in het juiste membraan te plaatsen

Het CHM-gen codeert voor Rab-escorteiwit-1 (REP-1). REP-1 is een van de twee Rab-escorte-eiwitten, die beide in het hele lichaam worden aangetroffen. REP-1 is betrokken bij een complex systeem van intracellulaire transporten van diverse lipide membraan-gebonden structuren. Deze vesiculaire structuren worden geleid door GTP-bindende eiwitten (Rab-eiwitten). Om Rab-eiwitten aan het lipidemembraan te kunnen binden en intracellulair transport mogelijk te maken, moeten zij geprenyleerd worden, d.w.z. dat er geranylgeranylgroepen aan een molecuul worden toegevoegd. REP-1-eiwitten helpen bij dit proces door Rab-eiwitten naar het Rab geranylgeranyltransferase (GGTase)-complex te brengen, waar de prenylering plaatsvindt. REP-1 vergemakkelijkt ook de overdracht van het geprenyleerde Rab-eiwit naar zijn doellocatie. Zonder deze escorte zou het geperenyleerde Rab inactief worden. De figuur hiernaast toont de rol van REP in de Rab-cyclus.

Mutaties in het CHM-gen veroorzaken defecten in REP-1. Dit leidt tot een onjuiste intracellulaire vesiculaire trafiek en is vermoedelijk van invloed op het transport van eiwitten van het Golgi-apparaat naar de buitenste segmenten in fotoreceptoren, alsmede op de fagocytose en de afbraak van afgestoten buitenste segmenten door RPE-cellen.

Er zijn verschillende typen mutaties van het CHM-gen beschreven, maar geen enkel type mutatie is geassocieerd met een slechtere of betere prognose. Dit gebrek aan fenotypische variabiliteit is niet geheel verrassend, aangezien de meeste beschreven mutaties een vrijwel universeel gebrek aan expressie van REP-1 eiwit vertonen. Variaties in de ernst van de ziekte moeten te wijten zijn aan andere factoren dan de onderliggende mutatie.

De specifieke anatomische lokalisatie van de initiële pathologische degeneratie blijft controversieel. Sommige studies hebben gesuggereerd dat de primaire pathologie bij choroideremie zich in de RPE bevindt, gevolgd door degeneratie van de fotoreceptorlaag en het choroïd. Anderen suggereren dat de primaire pathologie zich ontwikkelt in de fotoreceptoren, met vervolgens verlies van de RPE en de choriocapillaris. Weer andere onderzoeken wijzen op een onafhankelijk verlies van fotoreceptoren en RPE, gevolgd door degeneratie van het vaatvlies. Een recente histopathologische studie vond een inflammatoire component in het ziekteproces samen met prominente gliosis, waarbij gliosis waarschijnlijk een secundaire gebeurtenis is.

Diagnose

Choroideremie wordt symptomatisch tijdens het eerste decennium van de kindertijd met de ontwikkeling van nyctalopia. Het evolueert dan naar perifeer gezichtsverlies in de tienerjaren met sparing van het centrale gezichtsvermogen en behoud van goede gezichtsscherpte tot het vijfde tot zevende decennium van het leven. Rond het vijfde levensjaar ontwikkelen de meeste patiënten een snelle verslechtering van het centrale gezichtsvermogen. Het kleurenzien gaat verloren naarmate de degeneratie van de macula optreedt, en kan optreden vóór het verlies van gezichtsscherpte. Fenotypische variatie binnen een familie kan opvallend zijn, waarbij sommige getroffen mannen aanzienlijk minder getroffen zijn dan andere mannen. Dragers zijn voor het grootste deel asymptomatisch en zelfs wanneer vrouwelijke dragers symptomatisch zijn, is hun ziekte minder ernstig dan die van hun mannelijke nakomelingen.

Fundusonderzoek

Bij fundusonderzoek is de vroegste manifestatie een wijdverspreide pigmentklontering ter hoogte van de RPE, die verschilt van de karakteristieke perivasculaire bot-spicule pigmentklontering die bij retinitis pigmentosa wordt gezien. Vervolgens ontwikkelen de patiënten welomschreven atrofiegebieden met zichtbare onderliggende sclera en grote choroidale vaten, meestal in het postequatoriale gebied net buiten de vasculaire arcades. Deze gebieden van atrofie breiden zich centripetaal uit en worden ook gevonden op een peripapillaire en parapapillaire manier (zie afbeelding hieronder). Een eiland van foveaal weefsel kan blijven bestaan tot in latere stadia van de ziekte, wanneer het centrale zicht en het kleurenzicht worden aangetast door foveale atrofie. Patiënten hebben grotere choroidale bloedvaten behouden en normaal uitziende retinale vaten. Bovendien vertoont choroideremie geen optische atrofie, in tegenstelling tot de wasachtige bleekheid van de optische schijven die wordt gezien bij retinitis pigmentosa. Dragerschapspatiënten kunnen milde RPE-veranderingen hebben, en in ernstige gevallen, fragmentarische RPE-degeneratie en gebieden van atrofie. Deze fenotypische variabiliteit bij dragers is te wijten aan lyonisatie, waarbij één kopie van het X-chromosoom vroeg in de embryogenese op willekeurige wijze wordt uitgeschakeld. Andere geassocieerde oculaire bevindingen zijn 31% van de patiënten die posterieure subcapsulaire cataract ontwikkelen en een klein risico op maculair oedeem of choroïdale neovascularisatie.

Deze afbeelding is een fundusfoto van een patiënt met gevorderde choroideremie. Let op een eiland van fovea resterende, omgeven door gegeneraliseerde atrofie van de neurosensory retina, retinal gepigmenteerd epitheel en choroid.

Fluoresceïne-angiografie

Op fluoresceïne-angiografie lijken geschulpte gebieden van ontbrekende choriocapillaris hypofluorescerend naast helder hyperfluorescerende gebieden van doorbloed choriocapillaris (zie afbeelding hieronder). Hoewel dit niet vaak voorkomt, kan choroïdale neovascularisatie secundair aan choroideremie zich ontwikkelen, wat leidt tot lekkage die kenmerkend is voor neovascularisatie.

Dit beeld is een fluoresceïne-angiografisch beeld in de vroege veneuze laminaire fase waarop een onregelmatig eiland van hyperfluorescentie in de fovea te zien is, omgeven door een algemene afwezigheid van choriocapillaris, retinaal gepigmenteerd epitheel en retina.

Fundus-autofluorescentie

Fundus-autofluorescentie kan een vroeg verlies van perifere autofluorescentie vertonen met een daaropvolgend centripetaal verlies. De geschulpte afbakeningsranden zijn scherp en kunnen gebieden van de fundus verduidelijken die zijn aangetast en niet zichtbaar zijn bij fundusonderzoek (zie onderstaande afbeeldingen). Hypoautofluorescentie in de niet-atrofische gebieden kan voorafgaan aan het afsterven van de fotoreceptorcellen, en de hoeveelheid hypoautofluorescentie kan de ziekteactiviteit helpen voorspellen en helpen bij het identificeren van patiënten die een snellere degeneratie ondergaan. Een gespikkelde autofluorescentie kan worden waargenomen in een verder niet aangetaste macula bij zowel aangetaste mannen als dragers.

Deze fundus autofluorescerende afbeelding is van een vrouwelijke choroideremie drager. De lyonisatie die bij deze ziekte wordt aangetroffen, is te zien aan de fragmentarische verdeling van atrofische gebieden.

Deze figuur is een fundusfoto (A) en de bijbehorende fundus autofluorescentie (C) van een patiënt met choroideremie. Let op de betere karakterisering van zieke en gezonde retina op fundus autofluorescentie die niet zo duidelijk is als op de fundus foto. Beeld B werd uitgevoerd in retromodus en beeld D is een NIR-AF beeld.

Electroretinografie

Electroretinografie is abnormaal vroeg in het ziektebeloop, met een verminderde scotopische component vóór de fotopische component. Deze verdwijnt halverwege de leeftijd. Dragers hebben over het algemeen een normaal ERG-patroon, maar symptomatische dragers kunnen kleine veranderingen ontwikkelen, in het bijzonder een subnormale 30-Hz flickerrespons op full-field ERG of diffuse verhoging van 650-nm donker-aangepaste drempels.

Optische coherentie tomografie

Optische coherentie tomografie toont behoud aan van de binnenste retinale lagen gedurende het ziekteproces. Patiënten hebben de neiging om een kleine toename in centrale netvliesdikte te vertonen in het begin van het ziekteproces wanneer er sprake is van een normale gezichtsscherpte, maar ontwikkelen uiteindelijk een progressieve subfoveale netvliesverdunning naarmate de gezichtsscherpte afneemt. OCT kan een vermindering van de subfoveale choroïdale dikte aantonen. Naarmate de ziekte vordert, ontwikkelen patiënten vaak retinale tubulaties in de buitenste kernlagen en binnenste retinale microcysten. Eén studie toonde aan dat 62,5% van de patiënten een zekere mate van cystoïd maculair oedeem vertoonden op OCT.

Visual Field

Visual field loss is consistent met de lokalisatie van chorioretinale degeneratie. De vroegste veldverandering is een fragmentarisch verlies van midperifeer zicht. Progressieve, fragmentarische atrofie kan leiden tot onregelmatige scotomen en uiteindelijk tot bijna volledig verlies van het centrale en perifere gezichtsveld. Bij gevorderde ziekte kunnen kleine eilandjes van visie in de fovea blijven bestaan en kan licht worden waargenomen in de verre periferie.

OCT Angiografie

OCT angiografie is een niet-invasieve, functionele uitbreiding van OCT voor het visualiseren van retinale en choroidale microvasculatuur. Vergevorderde gevallen van choroideremie kunnen resulteren in de vervorming van het neurosensorische netvlies, RPE en choriocapillaris, wat de interpretatie van zowel FA als OCT kan bemoeilijken. Patel et al demonstreerden het gebruik van OCT angiografie bij de karakterisering en kwantificering van CNV bij een patiënt met choroideremie. Meer onderzoek is nodig om de rol van deze nieuwe technologie bij de behandeling van choroideremie te verduidelijken.

Differentiële diagnose met definiërende kenmerken

• Gyrate atrofie: Choroidetemie in een vroeg stadium kan gyrate atrofie van retina en choroid nabootsen. Onderzoek van de fundus van familieleden, vroege presentatie, en X-gebonden overervingspatroon zijn belangrijke kenmerken om choroideremie klinisch te onderscheiden van gyraatatrofie. Autosomaal recessief, goed begrensde geschulpte gebieden van chorioretinale atrofie, nyctalopie in het tweede tot derde decennium, systemische hyperornithinemie, myopie en vroege cataract
• Retinitis Pigmentosa: bleekheid van de wasachtige schijf, perifere RPE-botspicule-achtige degeneratie, retinale arteriolaire attenuatie
• Myopische Degeneratie: Afwezigheid van nyctalopie, gegroefde fundus, lakscheurtjes, diffuse atrofie, fragmentarische atrofie, posterieur staphyloma, hoge axiale lengte, maculaire atrofie, rechtgetrokken en uitgerekte vaten, hoge percentages choroidale neovascularisatie, temporale peripapillaire atrofische halvemaan, bloedingen en kanteling van de optische schijf
• Oculair albinisme: Infantiele nystagmus, iris translucentie, substantiële hypopigmentatie van oculaire fundus, foveale hypoplasie, afwijkende optische pathway projectie geassocieerd met asymmetrie van corticale responsen op visuele evoked potential testen
• Usher syndroom type 1: Autosomaal recessief, pigmentaire retinopathie, congenitale doofheid, onevenwichtigheid door vestibulaire disfunctie
• Thioridazine hydrochloride retinale toxiciteit: Voorgeschiedenis van medicijngebruik, verlies van nachtzicht, verminderde ERG amplitudes, ophoping van fijne of grove pigmentklonters, geografische RPE en choriocapillaire atrofie
• Bietti kristallijne dystrofie: Autosomaal recessief, hoornvliesafzettingen, geelwitte kristallijne netvliesafzettingen, progressieve atrofie van het RPE, verlies van choriocapillaris, progressieve nyctalopie, gezichtsveldvernauwing, wettelijke blindheid in de vijfde of zesde levensdecennia

Dit is een fundusfoto van een patiënt met gyrate atrofie. Let op de hyperpigmentatie van de resterende RPE, in vergelijking met choroideremie.

Dit is een fundusfoto van een patiënt met retinitis pigmentosa. Let op de bot-spicule pigmentklontering en de bleekheid van de oogzenuw die deze ziekte onderscheidt van choroideremia.

Dit beeld is een fundusfoto van een patiënt met myopische degeneratie. Let op de betrokkenheid van het centrum van de macula, die eerder wordt aangetast bij myopische degeneratie dan bij choroideremie.

Dit is een fundusfoto van een patiënt met oculair albinisme. Let op de diffuse afwezigheid van pigmentatie, in vergelijking met het geschulpte, fragmentarische verlies van pigmentatie bij choroideremie.

Laboratoriumonderzoek

De diagnose choroideremie kan worden gesuggereerd door karakteristieke fundusbevindingen en familiegeschiedenis. Zij kan worden bevestigd door een directe genetische test of door immunoblotanalyse met anti-REP-1 antilichaam. Bevestiging is gerechtvaardigd vanwege fenotypische variatie en klinische overlap met andere aandoeningen, met mogelijke therapeutische en prognostische relevantie als een alternatieve diagnose wordt gesteld.

Investigational Therapies

Gene delivery through the Adeno-Associated Virus Subtype 2 Viral Vector

Basics

Het recente succes in de behandeling van Leber’s congenitale amaurosis heeft hoop gebracht op de ontwikkeling van een succesvolle therapie voor choroideremie. Aangezien choroideremie een genetische ziekte is en wordt veroorzaakt door een mutatie van één gen, is het een veelbelovende kandidaat voor een succesvolle gentherapie.

Recente onderzoekstherapieën hebben zich geconcentreerd op het vervangen van het defecte gen via virale vectoren. Adeno-geassocieerd virus subtype 2 (AAV2) is van bijzonder belang geweest voor oogheelkundig onderzoek vanwege zijn affiniteit voor primatenfotoreceptoren en RPE. Dit subtype van adeno-geassocieerde virussen heeft ook het voordeel dat het goed gekarakteriseerd is in een aantal diermodellen. De hoeveelheid genetisch materiaal die door een virus kan worden overgebracht, wordt beperkt door de verpakkingscapaciteit van de vector, zodat de grootte van het te vervangen gen belangrijk is. De limiet van AAV-vectoren wordt geschat op ongeveer 5kb voor enkelstrengs DNA, wat veel groter is dan de ongeveer 1,9kb coderende sequentie van REP-1.

Vóór de onderzoeksbehandeling bij de mens werd de vervanging van het REP-1-gen eerst onderzocht bij muizen. Vervanging van REP-1 via de AAV2-vector werd haalbaar aangetoond door Tamolchova et al. Bovendien toonden zij een verbetering aan van de ERG-responsen bij muizen na subretinale injecties van de ontworpen virale vector.

In een recente, multicenter fase 1/2 klinische studie, werden zes mannelijke patiënten toegediend met AAV.REP1. De chirurgische technieken en resultaten worden hieronder besproken.

chirurgische techniek

De virale vectoren in deze studie werden subretinaal geplaatst. De eerste stap in de chirurgische procedure was het losmaken van het netvlies met behulp van evenwichtige zoutoplossing geïnjecteerd via een 41G Teflon canule. Na losmaking werd bij 5 van de 6 patiënten een vast volume (0,1 ml) van 1×1010 AAV2.REP1-genoomdeeltjes in de subretinale ruimte geïnjecteerd. Bij de zesde patiënt werd een dosis van 6×109 geïnjecteerd. De injectie van virale deeltjes resulteerde in uitbreiding van de onthechting bij alle patiënten. De zesde patiënt werd geïnjecteerd met een kleinere dosis virale deeltjes vanwege moeilijkheden bij het creëren van een detachment bij die patiënt en bezorgdheid over het uitrekken van de papillomaculaire bundel.

Resultaten

Na zes maanden was de gemiddelde verandering in ETDRS-letters +3,8 letters in de behandelde ogen in vergelijking met +1,5 letters in de controle ogen. Statistische analyse werd niet gepubliceerd in deze studie vanwege de kleine steekproefgrootte. Patiënt 1 had een verbetering van +21 letters en patiënt 4 had een verbetering van +11 letters, terwijl de andere patiënten een marginaal verlies in gezichtsscherpte hadden. Bij de microperimetrie werd een gemiddelde toename vastgesteld van de netvliesgevoeligheid met betrekking tot de zwakste waargenomen stimulus, de gemiddelde netvliesgevoeligheid en het totale aantal waargenomen testpunten, in tegenstelling tot een afname van al deze parameters in het contralaterale oog van de patiënt. Wat de veiligheid betreft, was er geen waargenomen immuunrespons op de geïnjecteerde virusdeeltjes. Twee patiënten hadden een milde vervorming van het centrale gezichtsvermogen, die na 6 maanden was verdwenen. Alle patiënten hadden subklinische progressie van lensopacificatie, zoals verwacht na vitrectomie. Er werden geen ernstige systemische of oculaire bijwerkingen gemeld.

Na 3,5 jaar behielden de patiënten die aanvankelijk een verbetering van de gezichtsscherpte hadden, deze gezichtsscherpte. Drie andere patiënten hadden geen significante verandering in gezichtsscherpte en één patiënt had een achteruitgang van het gezichtsvermogen. De patiënt bij wie het gezichtsvermogen afnam, was de patiënt die met een lagere totale vectordosis was geïnjecteerd.

Deze studies zijn veelbelovend omdat zij de haalbaarheid en verdraagbaarheid aantonen van gentherapie door middel van een virale vector bij mensen met choroideremie. Meer studies zullen nodig zijn om de effectiviteit en veiligheid van deze therapie verder te onderzoeken.

Lopende Virale Vector Studies

Hier is een globale lijst van klinische studies naar de behandeling van choroideremie door middel van virale vectoren:

• NCT02553135
• NCT02341807
• NCT02077361
• NCT02407678
• NCT01461213
• NCT02671539

Luteïne

Luteïne is onderzocht als een supplement om de progressie van atrofie en gezichtsverlies bij choroideremie te verminderen. Luteïne is een carotenoïde die in hoge concentraties aanwezig is in de macula. Het werkt als een filter dat de macula beschermt tegen blauw licht en fungeert als een vrije radicalenvanger en antioxidant. Suppletie met orale luteïne (20 mg per dag) is onderzocht over een periode van 6 maanden. De resultaten toonden een stijging aan van het luteïne- en macula-pigmentgehalte in het serum, maar de absolute gevoeligheid van de fovea veranderde niet, wat suggereert dat suppletie op korte termijn geen gunstig effect heeft. Er zijn geen studies verricht naar de doeltreffendheid op lange termijn van orale luteïnesupplementen.

Maculair oedeem

Frank maculair oedeem is geen typisch kenmerk van choroideremie, maar de ontwikkeling ervan kan leiden tot een plotselinge afname van de centrale gezichtsscherpte. De pathogene etiologie van maculair oedeem bij patiënten met retinale dystrofieën blijft slecht begrepen. Het kan worden behandeld met topische dorzolamide, waarvan de werkzaamheid is aangetoond in een kleine studie. Deze therapie is vergelijkbaar met de behandeling van maculair oedeem bij andere netvliesdystrofieën zoals retinitis pigmentosa. Hoewel het oedeem kan reageren op anti-VEGF middelen zoals aangetoond bij retinitis pigmentosa patiënten, kan het beter zijn om te beginnen met topische koolzuuranhydrase inhibitor therapie en als dat faalt dan over te gaan tot meer invasieve opties.

Cataractchirurgie

Chirurgen kunnen terecht bezorgd zijn over het uitvoeren van cataractchirurgie bij patiënten met choroideremie. Patiënten lopen het risico op fototoxiciteit door microscoopverlichting en op postoperatief pseudofakisch macula-oedeem. Er zijn weinig studies verricht naar de resultaten van cataractchirurgie bij deze patiëntenpopulatie. Eén studie, een case serie van 6 patiënten, toonde een verbetering van de gezichtsscherpte aan met cataractoperatie zonder de ontwikkeling van postoperatief macula-oedeem. Twee patiënten ontwikkelden echter wel vroegtijdige capsulaire fimosis, wat suggereert dat dit een kenmerk van de ziekte kan zijn. Bij het uitvoeren van cataractchirurgie bij patiënten met choroideremie, is het belangrijk om de juiste geïnformeerde toestemming te verkrijgen en de patiënten voor te lichten over de potentiële risico’s van de ingreep en de onbekenden van het postoperatieve verloop.

1. Welder D, Jeffrey D. Fotograaf: Toni Venckus. Choroideremie. © van EyeRounds.org van de Universiteit van Iowa. Toestemming verkregen van uitvoerend directeur en redacteur van Eyerounds.org.Deze afbeelding is oorspronkelijk gepubliceerd in de Ophthalmic Atlas Images door EyeRounds.org van de Universiteit van Iowa.Deze afbeelding is gelicenseerd onder de Creative Commons Naamsvermelding-NietCommercieel-NietDerivs 3.0 Unported License.
2. 2.0 2.1 Barnard AR,Groppe M, MacLaren RE. Gentherapie voor choroideremie met behulp van een adeno-geassocieerde virale (AAV) vector. Cold Spring Harborperspectives in medicine. 2014;5(3):a017293.
3. 3.0 3.1 3.2 SorsbyA, Franceschetti A, Joseph R, Davey JB. Choroideremia; clinical and geneticaspects. The British journal ofophthalmology. 1952;36(10):547-581.
4. 4.0 4.1 CremersFP, Brunsmann F, Berger W, et al. Cloning of the breakpoints of a deletion associated with choroidermia. Humangenetics. 1990;86(1):61-64.
5. vanBokhoven H, van den Hurk JA, Bogerd L, et al. Cloning and characterization of the human choroideremia gene. Menselijke moleculaire genetica. 1994;3(7):1041-1046.
6. 6.0 6.1 6.2 HuckfeldtRM, Bennett J. Promising first steps in gene therapy for choroideremia. Menselijke gentherapie. 2014;25(2):96-97.
7. 7.0 7.1 Seabra MC, BrownMS, Goldstein JL. Retinale degeneratie in choroideremie: deficiëntie van rabgeranylgeranyl transferase. Science (NewYork, N.Y.). 1993;259(5093):377-381.
8. 8.0 8.1 FreundPR, Sergeev YV, MacDonald IM. Analysis of a large choroideremia dataset does not suggest a preference for inclusion of certain genotypes in future trials of gene therapy. Moleculaire genetica &genomische geneeskunde. 2016;4(3):344-358.
9. 9.0 9.1 9.2 9.3 MacLarenRE, Groppe M, Barnard AR, et al. Retinal gene therapy in patients withchoroideremia: initial findings from a phase 1/2 clinical trial. Lancet (Londen, Engeland). 2014;383(9923):1129-1137.
10. 10.0 10.1 10.2 10.3 10.4 10.5 10.6 10.7 10.8 10.9 Khan KN, Islam F,Moore AT, Michaelides M. Clinical and Genetic Features of Choroideremia inChildhood. Ophthalmology. 2016;123(10):2158-2165.
11. SankilaEM, Tolvanen R, van den Hurk JA, Cremers FP, de la Chapelle A. Aberrantsplicing van het CHM-gen is een belangrijke oorzaak van choroideremie. Nature genetics. 1992;1(2):109-113.
12. KarnaJ. Choroideremia. Een klinische en genetische studie van 84 Finse patiënten en 126 vrouwelijke dragers. Acta ophthalmologica.Supplement. 1986;176:1-68.
13. 13.0 13.1 MacDonaldIM, Russell L, Chan CC. Choroideremia: new findings from ocular pathology andreview of recent literature. Overzicht van oogheelkunde. 2009;54(3):401-407.
14. 14.0 14.1 Furgoch MJ,Mewes-Ares J, Radziwon A, Macdonald IM. Moleculair genetische diagnostische technieken in choroideremie. Moleculaire visie. 2014;20:535-544.
15. Sanchez-Alcudia R, Garcia-Hoyos M, Lopez-Martinez MA, et al.A Comprehensive Analysis of Choroideremia: From Genetic Characterization toClinical Practice. PloS one. 2016;11(4):e0151943.
16. Kotzcsh M, Goettig P, Soelch S, Magdolen V. RAB31 (Ras-related protein in brain 31); Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. In druk. On line versie: http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/RAB31ID41978ch18p11.html. Toestemming voor gebruik van afbeelding verkregen van zowel corresponderende auteur als tijdschrift. © Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology.
17. 17.0 17.1 17.2 17.3 17.4 Preising M, AyusoC. Rab escort protein 1 (REP1) in intracellulair verkeer: een functioneel en pathofysiologisch overzicht. Ophthalmicgenetics. 2004;25(2):101-110.
18. Seabra MC, BrownMS, Slaughter CA, Sudhof TC, Goldstein JL. Purification of component A of Rabgeranylgeranyl transferase: possible identity with the choroideremia geneproduct. Cell. 1992;70(6):1049-1057.
19. Kotzcsh M, Goettig P, Soelch S, Magdolen V. RAB31 (Ras-related protein in brain 31); Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. In druk. On line versie: http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/RAB31ID41978ch18p11.html
20. 20.0 20.1 Xue K, Oldani M,Jolly JK, et al. Correlation of Optical Coherence Tomography andAutofluorescence in the Outer Retina and Choroid of Patients WithChoroideremia. Investigativeophthalmology & visuele wetenschap. 2016;57(8):3674-3684.
21. Simunovic MP, Jolly JK, Xue K, et al. The Spectrum of CHMGene Mutations in Choroideremia and Their Relationship to Clinical Phenotype. Investigative ofhthalmology & visualscience. 2016;57(14):6033-6039.
22. FlanneryJG, Bird AC, Farber DB, Weleber RG, Bok D. A histopathologic study of achoroideremia carrier. Investigativeophthalmology & visuele wetenschap. 1990;31(2):229-236.
23. Morgan JI, Han G,Klinman E, et al. High-resolution adaptive optics retinal imaging of cellularstructure in choroideremia. Investigativeophthalmology & visuele wetenschap. 2014;55(10):6381-6397.
24. 24.0 24.1 Mura M, Sereda C,Jablonski MM, MacDonald IM, Iannaccone A. Clinical and functional findings inchoroideremia due to complete deletion of the CHM gene. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill. : 1960). 2007;125(8):1107-1113.
25. Jain N, Jia Y, Gao SS, et al. Optical Coherence TomographyAngiography in Choroideremia: Correlating Choriocapillaris Loss With OverlyingDegeneration. JAMA oogheelkunde. 2016;134(6):697-702.
26. Syed N, Smith JE,John SK, Seabra MC, Aguirre GD, Milam AH. Evaluatie van retinale fotoreceptorenen pigmentepitheel in een vrouwelijke drager van choroideremie. Ophthalmology. 2001;108(4):711-720.
27. JacobsonSG, Cideciyan AV, Sumaroka A, et al. Remodeling van het menselijk netvlies inchoroideremia: rab escort protein 1 (REP-1) mutaties. Investigative ofhthalmology & visuele wetenschap. 2006;47(9):4113-4120.
28. LazowMA, Hood DC, Ramachandran R, et al. Transition zones between healthy anddiseased retina in choroideremia (CHM) and Stargardt disease (STGD) as comparedto retinitis pigmentosa (RP). Investigativeophthalmology & visuele wetenschap. 2011;52(13):9581-9590.
29. Bonilha VL,Trzupek KM, Li Y, et al. Choroideremia: analysis of the retina from a femalesymptomatic carrier. Ophthalmic genetics.2008;29(3):99-110.
30. 30.0 30.1 SyedR, Sundquist SM, Ratnam K, et al. High-resolution images of retinal structurein patients with choroideremia. Investigativeophthalmology & visuele wetenschap. 2013;54(2):950-961.
31. 31.0 31.1 31.2 31.3 31.4 31.5 Heon E,Alabduljalil T, Iii DB, et al. Visual Function and Central Retinal Structure inChoroideremia. Investigativeophthalmology & visuele wetenschap. 2016;57(9):Oct377-387.
32. CoussaRG, Kim J, Traboulsi EI. Choroideremie: effect van leeftijd op gezichtsscherpte bij patiënten en vrouwelijke dragers. Ophthalmicgenetics. 2012;33(2):66-73.
33. Jolly JK, GroppeM, Birks J, Downes SM, MacLaren RE. Functional Defects in Color Vision in PatientsWith Choroideremie. American journal ofophthalmology. 2015;160(4):822-831.e823.
34. Ponjavic V,Abrahamson M, Andreasson S, et al. Fenotype variations within a choroideremiafamily lacking the entire CHM gene. Ophthalmicgenetics. 1995;16(4):143-150.
35. 35.0 35.1 Renner AB, FiebigBS, Cropp E, Weber BH, Kellner U. Progression of retinal pigment epithelialalterations during long-term follow-up in female carriers of choroideremia andreport of a novel CHM mutation. Archivesof ophthalmology (Chicago, Ill. : 1960). 2009;127(7):907-912.
36. MacDonaldIM, Hume S, Chan S, Seabra MC. Choroideremia. In: Pagon RA, Adam MP, ArdingerHH, et al., eds. GeneReviews(R).Seattle (WA): University of Washington, Seattle University of Washington, Seattle. Alle rechten voorbehouden; 1993.
37. Kaplan JH, Piri N. Choroideremia. Retina Beeldbank. 29 maart 2013; Beeldnummer 5373. © The American Society of Retina Specialists. Toestemming voor gebruik verkregen van Director of Retina Image Bank en Members Section van de ASRS. Deze afbeelding werd oorspronkelijk gepubliceerd in de Retina Beeldbank.
38. Campos-Pavon J,Torres-Pena JL. Choroidal neovascularization secundair aan choroideremia. Archivos de la Sociedad Espanola deOftalmologia. 2015;90(6):289-291.
39. Sawa M, Tamaki Y,Klancnik JM, Jr., Yannuzzi LA. Intraretinale foveale neovascularisatie inchoroideremie. Retina (Philadelphia,Pa.). 2006;26(5):585-588.
40. Endo K, Yuzawa M, Ohba N.Choroideremia associated with subretinal neovascular membrane. Acta ofhthalmologica Scandinavica. 2000;78(4):483-486.
41. Robinson D, Tiedeman J. Choroideremia associated with a subretinal neovascular membrane. Case report. Retina (Philadelphia, Pa.). 1987;7(2):70-74.
42. Sanchez-Alcudia R, Garcia-Hoyos M, Lopez-Martinez MA, et al.A Comprehensive Analysis of Choroideremia: From Genetic Characterization toClinical Practice. PloS one. 2016;11(4):e0151943.
43. Kaplan HJ, Piri N. Choroideremia. Retina Beeldbank. 29 maart 2013; Beeldnummer 5375. © The American Society of Retina Specialists.Toestemming voor gebruik verkregen van Director of Retina Image Bank and Members Section of the ASRS. Deze afbeelding werd oorspronkelijk gepubliceerd in de Retina Beeldbank.
44. JollyJK, Edwards TL, Moules J, Groppe M, Downes SM, MacLaren RE. A Qualitative and-Quantitative Assessment of Fundus Autofluorescence Patterns in Patients WithChoroideremia. Investigative ofhthalmology & visuele wetenschap. 2016;57(10):4498-4503.
45. Preising MN,Wegscheider E, Friedburg C, Poloschek CM, Wabbels BK, Lorenz B. Fundus autofluorescentie bij dragers van choroideremie en correlatie met elektrofysiologische en psychofysische gegevens. Oogheelkunde.2009;116(6):1201-1209.e1201-1202.
46. Deze afbeelding werd oorspronkelijk gepubliceerd in de Retina Gallery. Geen auteur informatie werd verstrekt op de site. Toestemming voor gebruik verkregen van Retina Gallery webmaster. Bestand 12/37.
47. Maurizio BP, Pierluigi I, Stelios K, Stefano V, Marialucia C, Ilaria Z, Francesco B. Retro-mode imaging and fundus autofluorescence with scanning laser ophthalmoscope of retinal dystrophies. Deze afbeelding mag worden gebruikt indien correct geciteerd, volgens de Creative Commons Attribution License.© Parodi et al.; licentiehouder BioMed Central Ltd. 2012.This image was originally published by BMC Oogheelkunde.
48. Zhou Q, Liu L, XuF, et al. Genetische en fenotypische kenmerken van drie Chinesefamilies van het vasteland met choroideremie. Moleculaire visie. 2012;18:309-316.
49. 49.0 49.1 Sieving PA, Niffenegger JH, Berson EL.Electroretinographic findings in selected pedigrees with choroideremia. American journal of ophthalmology. 1986;101(3):361-367.
50. 50.0 50.1 Renner AB, Kellner U, Cropp E, et al. Choroideremia: variability of clinical and electrophysiological characteristics and first report of a negative electroretinogram. Ophthalmology. 2006;113(11):2066.e2061-2010.
51. GeneadMA, Fishman GA. Cystisch macula-oedeem op spectral-domain optical coherence tomography in choroideremia patients without cystic changes on fundus examination. Eye (Londen, Engeland). 2011;25(1):84-90.
52. McCulloch C.Choroideremia: a clinical and pathologic review. Transactions of the American Ophthalmological Society. 1969;67:142-195.
53. Patel RC, Gao SS, Zhang M, et al. OPTICAL COHERENCETOMOGRAPHY ANGIOGRAPHY OF CHOROIDAL NEOVASCULARIZATION IN FOUR INHERITEDRETINAL DYSTROPHIES. Retina(Philadelphia, Pa). 2016;36(12):2339-2347.
54. Sergouniotis PI,Davidson AE, Lenassi E, Devery SR, Moore AT, Webster AR. Retinale structuur, functie, en moleculaire pathologische kenmerken in gyrate atrofie. Ophthalmology. 2012;119(3):596-605.
55. Hartong DT,Berson EL, Dryja TP. Retinitis pigmentosa. Lancet(Londen, Engeland). 2006;368(9549):1795-1809.
56. SilvaR. Myopische maculopathie: een overzicht. Ophthalmologica. Journal international d’ophtalmologie. Internationaal tijdschrift voor oogheelkunde. Zeitschrift fur Augenheilkunde. 2012;228(4):197-213.
57. LewisRA. Oculair Albinisme, X-gebonden. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., eds.GeneReviews(R). Seattle (WA): Universiteit van Washington, Seattle University ofWashington, Seattle. Alle rechten voorbehouden; 1993.
58. Eudy JD, Sumegi J. Molecular genetics of Usher syndrome. Cellulaire en moleculaire levenswetenschappen: CMLS. 1999;56(3-4):258-267.
59. BorodokerN, Del Priore LV, De ACC, Yannuzzi LA. Retinopathie als gevolg van langdurig gebruik van thioridazine. Archives ofophthalmology (Chicago, Ill. : 1960). 2002;120(7):994-995.
60. Halford S, LiewG, Mackay DS, et al. Gedetailleerde fenotypische en genotypische karakterisering van bietti kristallijne dystrofie. Ophthalmology. 2014;121(6):1174-1184.
61. Vislisel, J. Gyrate Atrofie. Deze afbeelding is oorspronkelijk gepubliceerd in de Ophthalmic Atlas Images van EyeRounds.org van The University of Iowa. Deze afbeelding is gelicenseerd onder de . © van EyeRounds.org van de Universiteit van Iowa. Toestemming verkregen van uitvoerend directeur en redacteur van Eyerounds.org.
62. Hamel, Christian. Retinitis Pigmentosa. Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 1:40 doi:10.1186/1750-1172-1-40.This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.© 2006 Hamel; licensee BioMed Central Ltd.
63. Gerardo Garcia-Aguirre, MD. Myopische Degeneratie. Retina Beeldbank. Oct 3, 2013; Beeldnummer 10884. © The American Society of Retina Specialists. Toestemming voor gebruik verkregen van Director of Retina Image Bank en Members Section van de ASRS. Deze afbeelding werd oorspronkelijk gepubliceerd in de Retina Beeldbank.
64. Homayoun Tabandeh, MD. Oculair Albinisme. Retina Beeldbank. 3 maart 2014; Beeldnummer 14632. © The American Society of Retina Specialists. Toestemming voor gebruik verkregen van Director of Retina Image Bank en Members Section van de ASRS. Deze afbeelding werd oorspronkelijk gepubliceerd in de Retina Beeldbank.
65. MacDonald IM, MahDY, Ho YK, Lewis RA, Seabra MC. Een praktische diagnostische test voor choroideremia. Ophthalmology. 1998;105(9):1637-1640.
66. Lee TK, McTaggartKE, Sieving PA, et al. Klinische diagnoses die overlappen met choroideremia. Canadees tijdschrift voor oogheelkunde. Journalcanadien d’ophtalmologie. 2003;38(5):364-372; quiz 372.
67. Bainbridge JW, Smith AJ, Barker SS, et al. Effect of genetherapy on visual function in Leber’s congenital amaurosis. The New England journal of medicine. 2008;358(21):2231-2239.
68. Maguire AM,Simonelli F, Pierce EA, et al. Safety and efficacy of gene transfer for Leber’s congenital amaurosis. The New England Journal of Medicine. 2008;358(21):2240-2248.
69. Hauswirth WW, AlemanTS, Kaushal S, et al. Behandeling van Leber’s congenitale amaurosis ten gevolge van RPE65mutaties door oculaire subretinale injectie van een adeno-geassocieerd virus gen vector: korte-termijn resultaten van een fase I studie. Humane therapie. 2008;19(10):979-990.
70. Lukashev AN,Zamyatnin AA, Jr. Virale vectoren voor gentherapie: Huidige stand van zaken en klinische perspectieven. Biochemie Biokhimiia. 2016;81(7):700-708.
71. 71.0 71.1 71.2 71.3 Tolmachova T,Tolmachov OE, Barnard AR, et al. Functionele expressie van Rab escort protein 1following AAV2-mediated gene delivery in the retina of choroideremia mice andhuman cells ex vivo. Journal of molecularmedicine (Berlijn, Duitsland). 2013;91(7):825-837.
72. Zinkernagel MS, MacLaren RE. Recente vooruitgang en toekomstperspectieven in choroideremie. Klinische oogheelkunde (Auckland, N.Z.). 2015;9:2195-2200.
73. Bennett J, Maguire AM, Cideciyan AV, et al. Stabiele transgene expressie in staaffotoreceptoren na recombinantadeno-geassocieerd virus-gemedieerde genoverdracht naar apenretina. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1999;96(17):9920-9925.
74. 74.0 74.1 74.2 Edwards TL, JollyJK, Groppe M, et al. Visual Acuity after Retinal Gene Therapy forChoroideremia. The New England journal ofmedicine. 2016;374(20):1996-1998.
75. Lima VC, Rosen RB, Farah M. Macular pigment in retinal health and disease. International journal of retina and vitreous. 2016;2:19.
76. 76.0 76.1 76.2 DuncanJL, Aleman TS, Gardner LM, et al. Macular pigment and lutein supplementation inchoroideremia. Experimental eye research.2002;74(3):371-381.
77. Genead MA,McAnany JJ, Fishman GA. Topical dorzolamide for treatment of cystoid macularedema in patients with choroideremia. Retina(Philadelphia, Pa.). 2012;32(4):826-833.
78. Huckfeldt RM,Comander J. Management of Cystoid Macular Edema in Retinitis Pigmentosa. Seminars in de oogheelkunde. 2016:1-9.
79. Liew G, Moore AT, Webster AR, Michaelides M. Efficacy and prognostic factors of response to carbonic anhydrase inhibitors in management of cystoid macular edema in retinitis pigmentosa. Investigative ofhthalmology & visuele wetenschap. 2015;56(3):1531-1536.
80. Yuzbasioglu E, Artunay O, Rasier R, Sengul A, Bahcecioglu H.Intravitreale bevacizumab (Avastin) injectie bij retinitis pigmentosa. Current eye research. 2009;34(3):231-237.
81. Melo GB, Farah ME, Aggio FB. Intravitreale injectie van bevacizumab voor cystoïd maculair oedeem bij retinitis pigmentosa. Actaophthalmologica Scandinavica. 2007;85(4):461-463.
82. 82.0 82.1 EdwardsTL, Groppe M, MacLaren RE. Uitkomsten na cataractchirurgie bij choroideremie.Eye (Londen, Engeland). 2015;29(4):460-464.