CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Clevidipine is een dihydropyridine L-type calciumkanaalblokker. L-type calciumkanalen bemiddelen bij de instroom van calcium tijdens depolarisatie in arteriële gladde spieren. Experimenten met verdoofde ratten en honden tonen aan dat clevidipine de gemiddelde arteriële bloeddruk verlaagt door verlaging van de systemische vasculaire weerstand. Clevidipine verlaagt de hartvullingsdruk (pre-load) niet, hetgeen bevestigt dat er geen effecten zijn op de veneuze capaciteitsvaten.
Pharmacodynamiek
Cleviprex wordt getitreerd tot de gewenste bloeddrukverlaging. Het effect van Cleviprex lijkt een plateau te bereiken bij ongeveer 25% van de systolische druk op de uitgangswaarde. De infusiesnelheid waarbij de helft van het maximale effect wordt waargenomen is ongeveer 10 mg/uur.
Ontstaan van effect
In de perioperatieve patiëntenpopulatie geeft Cleviprex een 4-5% verlaging van de systolische bloeddruk binnen 2-4 minuten na aanvang van een 0.4 mcg/kg/min infusie (ongeveer 1-2 mg/uur).
Behoud van effect
In studies tot 72 uur van continue infusie waren er geen aanwijzingen voor tolerantie of hysterese.
Offset Of Effect
Bij de meeste patiënten wordt volledig herstel van de bloeddruk bereikt binnen 5-15 minuten nadat de infusie is gestopt.
In onderzoeken tot 72 uur van continue infusie, bij patiënten die niet werden overgezet op andere antihypertensieve therapieën, was er enig bewijs van rebound hypertensie na het staken van Cleviprex.
Hemodynamica
Cleviprex veroorzaakt een dosisafhankelijke daling van de systemische vasculaire weerstand.
Hartslag
Een stijging van de hartslag is een normale reactie op vasodilatatie en bloeddrukdaling; bij sommige patiënten kan deze stijging van de hartslag uitgesproken zijn .
Electrofysiologische effecten
In gezonde vrijwilligers heeft clevidipine of de belangrijkste carbonzuurmetaboliet daarvan, bij therapeutische en supratherapeutische concentraties (ongeveer 2,8 maal de steady-state concentratie), de cardiale repolarisatie niet verlengd.
Pharmacokinetiek
Clevidipine wordt snel gedistribueerd en gemetaboliseerd, hetgeen resulteert in een zeer korte halfwaardetijd. De arteriële bloedconcentratie van clevidipine daalt in een meerfasig patroon na beëindiging van de infusie. De eerste fase van de halfwaardetijd bedraagt ongeveer 1 minuut en is goed voor 85-90% van de eliminatie van clevidipine. De terminale halfwaardetijd is ongeveer 15 minuten.
Distributie
Clevidipine is >99,5% gebonden aan eiwitten in plasma bij 37°C. Het stationaire verdelingsvolume werd bepaald op 0,17 L/kg in arterieel bloed.
Metabolisme en eliminatie
Clevidipine wordt snel gemetaboliseerd door hydrolyse van de esterbinding, voornamelijk door esterases in het bloed en extravasculaire weefsels, waardoor de eliminatie waarschijnlijk niet wordt beïnvloed door lever- of nierdisfunctie. De primaire metabolieten zijn de carbonzuurmetaboliet en formaldehyde, gevormd door hydrolyse van de estergroep. De carbonzuurmetaboliet is inactief als antihypertensivum. Deze metaboliet wordt verder gemetaboliseerd door glucuronidatie of oxidatie tot het overeenkomstige pyridinederivaat. De klaring van de primaire dihydropyridinemetaboliet is 0,03 L/h/kg en de terminale halfwaardetijd is ongeveer 9 uur.
In vitro studies tonen aan dat clevidipine en zijn metaboliet bij de concentraties die in de klinische praktijk worden bereikt geen CYP-enzym remmen of induceren.
In een klinische studie met radiogelabelde clevidipine werd 83% van het geneesmiddel uitgescheiden in urine en feces. De grootste fractie, 63-74%, wordt uitgescheiden in de urine, 7-22% in de feces. Meer dan 90% van de teruggewonnen radioactiviteit wordt binnen de eerste 72 uur na verzameling uitgescheiden.
Klinische studies
Perioperatieve hypertensie
Cleviprex werd beoordeeld in twee dubbelblinde, gerandomiseerde, parallelle, placebogecontroleerde, multicenter-onderzoeken met hartchirurgiepatiënten—preoperatief gebruik in ESCAPE-1 (n=105) en postoperatief gebruik in ESCAPE-2 (n=110). De patià “nten ondergingen een coronaire bypassoperatie, met of zonder klepvervanging. Voor inclusie in ESCAPE-1 was een systolische druk ≥160 mmHg vereist. In ESCAPE-2 was het toelatingscriterium een systolische druk van ≥140 mmHg binnen 4 uur na de voltooide operatie. De gemiddelde bloeddruk aan de basislijn was 178/77 mmHg in ESCAPE -1 en 150/71 mmHg in ESCAPE-2. De populatie van beide studies omvatte 27% vrouwen en 47% patiënten ouder dan 65 jaar.
Cleviprex werd in ESCAPE-1 preoperatief toegediend gedurende 30 minuten, tot het falen van de behandeling, of tot de inductie van anesthesie, afhankelijk van wat het eerst optrad. Cleviprex werd in ESCAPE-2 postoperatief gedurende ten minste 30 minuten toegediend, tenzij een alternatieve therapie nodig was. De maximaal toegestane infusietijd in de ESCAPE-studies was 60 minuten.
In beide studies werd de infusie van Cleviprex gestart met een dosis van 1- 2 mg/uur en werd naarmate de behandeling werd getitreerd, in verdubbelende stappen om de 90 seconden tot een infusiesnelheid van 16 mg/uur, om het gewenste bloeddrukverlagende effect te bereiken. Bij doses van meer dan 16 mg/uur bedroeg de verhoging 7 mg/uur. De gemiddelde infusiesnelheid van Cleviprex in ESCAPE-1 was 15,3 mg/uur en in ESCAPE-2 was dit 5,1 mg/uur. De gemiddelde blootstellingsduur in dezelfde ESCAPE-studies was 30 minuten voor de met Cleviprex behandelde patiënten.
Ongeveer 4% van de met Cleviprex behandelde proefpersonen in ESCAPE-1 en 41% in ESCAPE-2 kregen gelijktijdig vaatverwijdende middelen toegediend gedurende de eerste 30 minuten na de toediening van Cleviprex.
Cleviprex verlaagde de bloeddruk binnen 2-4 minuten. De verandering in systolische bloeddruk gedurende 30 minuten voor ESCAPE-1 (preoperatief) en ESCAPE-2 (postoperatief) wordt getoond in figuur 1 en 2.
Figuur 1: Gemiddelde verandering in systolische bloeddruk (mmHg) gedurende 30 minuten infusie, ESCAPE-1 (preoperatief)
Figuur 2: Gemiddelde verandering in systolische bloeddruk (mmHg) tijdens 30-minuten infusie, ESCAPE-2 (postoperatief)
De verandering van de hartfrequentie gedurende 30 minuten voor ESCAPE-1 (preoperatief) en ESCAPE-2 (postoperatief) wordt in figuur 3 en 4 getoond.
Figuur 3: Gemiddelde verandering in hartslag (bpm) gedurende 30 minuten infusie, ESCAPE-1 (preoperatief)
Figuur 4: Gemiddelde verandering in hartslag (spm) tijdens 30-minuten infusie, ESCAPE-2 (postoperatief)
In drie fase 3 klinische open-label onderzoeken (ECLIPSE), werden 1512 patiënten gerandomiseerd naar Cleviprex, nitroglycerine (perioperatieve hypertensie), natriumnitroprusside (perioperatieve hypertensie), of nicardipine (postoperatieve hypertensie), voor de behandeling van hypertensie bij hartchirurgie. De gemiddelde blootstelling in de ECLIPSE-studies was 8 uur bij 4,5 mg/uur voor de 752 patiënten die met Cleviprex werden behandeld. De bloeddrukcontrole werd beoordeeld door de grootte en duur te meten van de SBP-excursies buiten het vooraf gedefinieerde pre- en postoperatieve SBP-streefbereik van 75-145 mmHg en het vooraf gedefinieerde intraoperatieve SBP-bereik van 65-135 mmHg. In het algemeen was de bloeddrukcontrole vergelijkbaar met de vier behandelingen.
Erge hypertensie
Cleviprex werd geëvalueerd in een open-label, ongecontroleerde klinische studie (VELOCITY) bij 126 patiënten met ernstige hypertensie (SBP >180 mmHg of diastolische bloeddruk >115 mmHg). De infusie van Cleviprex werd gestart met 2 mg/uur en werd elke 3 minuten verhoogd, verdubbeld tot een maximale dosis van 32 mg/uur zoals vereist om binnen 30 minuten een vooraf gespecificeerd bloeddrukbereik te bereiken (primair eindpunt). De overgang naar orale antihypertensieve therapie werd beoordeeld tot 6 uur na het staken van de Cleviprex-infusie.
Het bloeddrukeffect in deze studie wordt getoond in figuur 5. De gemiddelde infusiesnelheid was 9,5 mg/uur. De gemiddelde duur van de blootstelling aan Cleviprex was 21 uur.
Figuur 5: Gemiddelde procentuele verandering in SBP (%) gedurende de eerste 30 minuten van infusie, VELOCITY (ernstige hypertensie)
Oraale antihypertensieve therapie werd 1 uur voor de verwachte stopzetting van de Cleviprex-infusie ingesteld. Overgang naar orale antihypertensieve therapie binnen 6 uur na het stopzetten van de Cleviprex-infusie was succesvol bij 91% (115/126) van de patiënten. Bij geen enkele patiënt werd na de overgang naar orale therapie opnieuw IV-antihypertensieve therapie ingesteld.
Essentiële hypertensie
Cleviprex werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, enkelblind, parallel 72-uurs onderzoek met continue infusie bij 61 lichte tot matige essentiële hypertensieven. De gemiddelde bloeddruk bij aanvang was 151/86 mmHg.
De proefpersonen werden gerandomiseerd naar placebo of naar 2, 4, 8, of 16 mg/uur. Doseringen van meer dan 2 mg/uur werden gestart met 2 mg/uur en geforceerd verhoogd in 2-voudige stappen met tussenpozen van 3 minuten. Bloeddruk, hartslag en bloedspiegels van clevidipine werden gemeten tijdens de infusieperiode. De bloedspiegels werden 1 uur na het stopzetten van de infusie gecontroleerd. Bloeddruk en hartfrequentie werden gedurende 8 uur gecontroleerd en ook gedurende 96 uur na beëindiging van de infusie. Het effect op de systolische bloeddruk hield verband met de concentratie van clevidipine en bereikte een plateau bij hogere gemeten concentraties, waarbij het maximale effect werd geschat bij 25% van de systolische bloeddruk aan de basislijn. De geschatte infusiesnelheid die nodig was om de helft van dit maximale effect te bereiken, bedroeg ongeveer 10 mg/uur.