Algemene informatie
Cleviprex is een intraveneuze kortwerkende dihydropyridine calciumkanaalantagonist. Clevidipine werkt door selectieve ontspanning van gladde spiercellen in kleine slagaders. Dit resulteert in verwijding van het arteriële lumen en verlaging van de bloeddruk, aangezien de kleine arteriolen het primaire weerstandsvat binnen de vasculatuur zijn.
Cleviprex is specifiek geïndiceerd voor de verlaging van de bloeddruk wanneer orale therapie niet haalbaar of niet wenselijk is.
Cleviprex wordt geleverd als een steriele vloeibare emulsie ontworpen voor intraveneuze toediening. De aanbevolen aanvangsdosis van het geneesmiddel is 1-2 mg/uur totdat de gewenste bloeddrukverlaging is bereikt.
Dosistitratie: De dosis kan aanvankelijk met korte tussenpozen (90 seconden) worden verdubbeld. Naarmate de bloeddruk het doel nadert, moet de verhoging van de dosis minder dan een verdubbeling bedragen en moet de tijd tussen dosisaanpassingen worden verlengd tot elke 5-10 minuten.
Houdsdosis: De gewenste therapeutische respons treedt bij de meeste patiënten op bij doses van 4-6 mg/uur.
Maximale dosis: De meeste patiënten werden behandeld met maximale doses van 16 mg/uur of minder. Vanwege beperkingen van de lipidenbelasting wordt niet meer dan 1000 ml of gemiddeld 21 mg/uur Cleviprex-infusie per 24 uur aanbevolen.
Klinische resultaten
goedkeuring door de FDA
De goedkeuring door de FDA van Cliviprex voor perioperatieve hypertensie was gebaseerd op de resultaten van twee klinische onderzoeken. In deze dubbelblinde, gerandomiseerde, parallelle, placebogecontroleerde, multicenteronderzoeken werden hartchirurgiepatiënten opgenomen die een coronaire bypassoperatie ondergingen, met of zonder klepvervanging.
ESCAPE-1
Dit onderzoek evalueerde het preoperatieve gebruik van Cleviprex. Voor inclusie was een systolische druk >160 mmHg vereist en de gemiddelde bloeddruk op de basislijn was 178/77 mmHg. Cleviprex werd preoperatief toegediend gedurende 30 minuten, tot de behandeling niet aansloeg, of tot de inductie van anesthesie, afhankelijk van wat het eerst werd bereikt. De maximale infusietijd was 60 minuten. Cleviprex werd gestart met een dosis van 1-2 mg/uur en werd, indien getolereerd, in verdubbelende stappen per 90 seconden naar boven getitreerd tot een infusiesnelheid van 16 mg/uur om het gewenste bloeddrukverlagende effect te bereiken. Bij doses van meer dan 16 mg/uur bedroeg de verhoging 7 mg/uur. De gemiddelde infusiesnelheid van Cleviprex in ESCAPE-1 was 15,3 mg/uur. De met clevidipine behandelde proefpersonen bereikten in 92,5% van de gevallen een behandelsucces (een bloeddrukverlaging van ten minste 15%), vergeleken met 17,3% in de placebo-arm. Cleviprex verlaagde de bloeddruk binnen 2-4 minuten.
ESCAPE-2
Deze studie bewees het postoperatieve gebruik van Cleviprex. Voor deelname was een systolische druk van >140 mmHg binnen 4 uur na de voltooide operatie vereist. De gemiddelde bloeddruk op de uitgangswaarde was 150/71 mmHg. Cleviprex werd postoperatief toegediend gedurende minimaal 30 minuten, tenzij een alternatieve therapie nodig was. De infusie van Cleviprex werd gestart met een dosis van 1-2 mg/uur en werd, indien getolereerd, naar boven getitreerd in verdubbelende stappen om de 90 seconden tot een infusiesnelheid van 16 mg/uur om het gewenste bloeddrukverlagende effect te bereiken. Bij doses van meer dan 16 mg/uur bedroeg de verhoging 7 mg/uur. De gemiddelde infusiesnelheid van Cleviprex was 5,1 mg/uur. Behandelingssucces werd bereikt bij 91,8% van de met clevidipine behandelde patiënten vergeleken met 20,4% van de met placebo behandelde patiënten. De mediane tijd tot het bereiken van de SBP-doelstelling was 5,3 min met cleviprex.
ECLIPSE Studies
In deze drie open-label fase III-studies werden 1.512 proefpersonen gerandomiseerd naar Cleviprex, nitroglycerine (perioperatieve hypertensie), natriumnitroprusside (perioperatieve hypertensie), of nicardipine (postoperatieve hypertensie), voor de behandeling van hypertensie bij hartchirurgie. De gemiddelde blootstelling was 8 uur bij 4,5 mg/uur voor de 752 patiënten die met Cleviprex werden behandeld. De bloeddrukcontrole werd beoordeeld door de grootte en duur te meten van de SBP-excursies buiten het vooraf gedefinieerde pre- en postoperatieve SBP-streefbereik van 75-145 mmHg en het vooraf gedefinieerde intraoperatieve SBP-bereik van 65-135 mmHg. In het algemeen was de bloeddrukcontrole vergelijkbaar met de vier behandelingen.
Erge hypertensie
Cleviprex werd geëvalueerd in een open-label, ongecontroleerde klinische studie met de naam VELOCITY bij 126 patiënten met ernstige hypertensie. De infusie van Cleviprex werd gestart met 2 mg/uur en elke 3 minuten werd de dosis verhoogd, verdubbeld tot een maximale dosis van 32 mg/uur indien nodig om binnen 30 minuten een vooraf gespecificeerd bloeddrukbereik te bereiken (primair eindpunt). De overgang naar orale antihypertensieve therapie werd beoordeeld tot 6 uur na het stopzetten van de Cleviprex infusie. De gemiddelde infusiesnelheid was 9,5 mg/uur. De gemiddelde duur van de blootstelling aan Cleviprex was 21 uur. Overgang naar orale antihypertensieve therapie binnen 6 uur na het stopzetten van de Cleviprex-infusie was succesvol bij 91% van de patiënten. Infusie van clevidipine verlaagde de systolische bloeddruk met 6% (12 mmHg) binnen 3 minuten, met 15% na 9,5 minuten en met 27% (55 mmHg) na 18 uur. De beoogde bloeddruk werd bereikt in een mediane tijd van 10,9 minuten en 89% van de patiënten bereikte hun doel binnen 30 minuten.
Bijwerkingen
Bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van Cleviprex in de perioperatieve setting kunnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende:
- Acuut nierfalen
- Atriumfibrilleren
- Nausea
Geweldige voorvallen bij het gebruik van Cleviprex bij patiënten met ernstige hypertensie kunnen onder meer, maar niet uitsluitend, de volgende zijn:
- Hoofdpijn
- Nausea
- Overgeven
Geweldige voorvallen bij het gebruik van Cleviprex voor patiënten met ernstige of essentiële hypertensie kunnen onder meer, maar niet uitsluitend, de volgende zijn:
- Myocardinfarct
- Cardiale arrestatie
- Syncope
- Dyspneu
Werkingsmechanisme
Cleviprex is een intraveneuze kortwerkende dihydropyridine calciumkanaalantagonist. Clevidipine werkt door selectieve ontspanning van gladde spiercellen in kleine slagaders. Dit resulteert in een verwijding van het arteriële lumen en een verlaging van de bloeddruk, aangezien de kleine arteriolen het primaire weerstandsvat in de vasculatuur zijn. Clevidipinebutyraat verlaagt de hartvullingsdruk (pre-load) niet, wat bevestigt dat er geen effecten zijn op de veneuze capaciteitsvaten.
Literatuurreferenties
Pollack CV, Varon J, Garrison NA, Ebrahimi R, Dunbar L, Peacock WF 4th Clevidipine, an Intravenous Dihydropyridine Calcium Channel Blocker, Is Safe and Effective for the Treatment of Patients With Acute Severe Hypertension. Annals of Emergency Medicine 2008 Jun 4
Aronson S, Dyke CM, Stierer KA, Levy JH, Cheung AT, Lumb PD, Kereiakes DJ, Newman MF The ECLIPSE trials: comparative studies of clevidipine to nitroglycerin, sodium nitroprusside, and nicardipine for acute hypertension treatment in cardiac surgery patients. Anesthesia and Analgesia 2008 Oct;107(4):1110-21
Singla N, Warltier DC, Gandhi SD, Lumb PD, Sladen RN, Aronson S, Newman MF, Corwin HL; ESCAPE-2 Study Group Behandeling van acute postoperatieve hypertensie bij hartchirurgiepatiënten: Een effectiviteitsstudie van clevidipine ter beoordeling van het postoperatieve antihypertensieve effect bij hartchirurgie-2 (ESCAPE-2), een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. Anesthesia and Analgesia 2008 Jul;107(1):59-67
Levy JH, Mancao MY, Gitter R, Kereiakes DJ, Grigore AM, Aronson S, Newman MF Clevidipine controleert effectief en snel de bloeddruk preoperatief bij hartchirurgiepatiënten: de resultaten van de gerandomiseerde, placebogecontroleerde effectiviteitsstudie van clevidipine die het preoperatieve antihypertensieve effect ervan bij hartchirurgie-1 beoordeelt. Anesthesia and Analgesia 2007 Oct;105(4):918-25
Nordlander M, Sjöquist PO, Ericsson H, Rydén L Farmacodynamische, farmacokinetische en klinische effecten van clevidipine, een ultrashort-werkende calciumantagonist voor snelle bloeddrukcontrole. Cardiovascular Drug Reviews 2004 Fall;22(3):227-50
Gourine AV, Pernow J, Poputnikov DM, Sjöquist PO Calciumantagonist clevidipine vermindert myocardiale reperfusieschade door een mechanisme gerelateerd aan bradykinine en stikstofmonoxide. Journal of Cardiovascular Pharmacology 2002 Oct;40(4):564-70
Aanvullende informatie
Voor aanvullende informatie over Cleviprex of hypertensie kunt u terecht op de Cleviprex-webpagina.