Cobimetinib

Structuur voor Cobimetinib (DB05239)

×

Close

Gewichtsgem: 531.318
Monoisotopisch: 531.06306 Chemische formule C21H21F3IN3O2 Synoniemen

• Cobimetinib

Externe ID’s

• GDC 0973
• GDC-0973
• GDC0973
• RG 7420
• RG-7420
• RG7420
• RO5514041
• XL 518
• XL-518
• XL518

Pharmacology

Indicatie

Voor de behandeling van patiënten met niet-resectabel of metastatisch melanoom met een BRAF V600E- of V600K-mutatie. Cobimetinib wordt gebruikt in combinatie met vemurafenib, een BRAF-remmer.

Geassocieerde aandoeningen

• Metastatisch melanoom
• Unresectabel melanoom

Contra-indicaties & Blackbox Warnings

Farmacodynamiek

Cobimetinib is een reversibele remmer van mitogeen-geactiveerde proteïnekinase 1 (MAPK)/extracellulair signaal gereguleerde kinase 1 (MEK1) en MEK2. Preklinische studies hebben aangetoond dat dit middel doeltreffend is bij het remmen van de groei van tumorcellen met een BRAF-mutatie, die in verband is gebracht met vele tumortypes. MEK1 is een threonine-tyrosinekinase en een belangrijke component van de RAS/RAF/MEK/ERK-signaleringsroute die vaak geactiveerd is in menselijke tumoren, en is vereist voor de overdracht van groeibevorderende signalen van talrijke receptortyrosinekinases. Cobimetinib wordt gebruikt in combinatie met vemurafenib omdat het klinische voordeel van een BRAF-remmer wordt beperkt door intrinsieke en verworven resistentie. Reactivatie van de MAPK-route draagt in belangrijke mate bij tot het falen van de behandeling in BRAF-mutante melanomen; ongeveer ~80% van de melanoomtumoren wordt resistent tegen BRAF-remmers als gevolg van reactivatie van MAPK-signalering. Tumorcellen die resistent zijn tegen BRAF-remmers zijn gevoelig voor remming van MEK. Daarom zullen cobimetinib en vemurafenib resulteren in dubbele remming van BRAF en zijn stroomafwaartse doelwit, MEK.

Werkingsmechanisme

MEK-remmer Cobimetinib bindt specifiek aan en remt de katalytische activiteit van MEK1, wat resulteert in remming van extracellulair signaalgerelateerd kinase 2 (ERK2) fosforylering en activering en verminderde proliferatie van tumorcellen. Cobimetinib en vemurafenib zijn gericht tegen twee verschillende kinasen in de RAS/RAF/MEK/ERK-route.

Absorptie

De biologische beschikbaarheid van cobimetinib is 46%, de AUC en Cmax worden niet beïnvloed door voedsel.

Volume van distributie

806L bij kankerpatiënten op basis van een bevolkings-PK-analyse.

Eiwitbinding

95% gebonden aan humaan plasma-eiwit.

Metabolisme

Cobimetinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd via CYP3A-oxidatie en UGT2B7-glucuronidatie waarbij geen belangrijke metabolieten worden gevormd.

Eliminatieroute

76% van de dosis werd teruggevonden in de feces met 6,6% als onveranderd geneesmiddel. 17,8% van de dosis werd teruggevonden in de urine met 1,6% als onveranderd geneesmiddel.

Halfwaardetijd

De gemiddelde halfwaardetijd bedroeg 44 uur.

Klaring

13,9L/h

Bijwerkingen

Toxiciteit

De meest voorkomende bijwerkingen (>20%) van cobimetinib zijn diarree, lichtgevoeligheidsreacties, misselijkheid, koorts en braken.

Betrokken organismen

• Mensen en andere zoogdieren

Trajecten Niet beschikbaar Farmacogenomische effecten/ADR’s Niet beschikbaar

Interacties

Geneesmiddelinteracties

• Goedgekeurd
• Goedgekeurd door dierenartsen
• Nutraceutisch
• Illicit
• Ingetrokken
• Onderzoek
• Experimenteel
• Alle Drugs

Drug	Interactie
Integreren van drug-drug interacties in uw software
Abametapir	De serumconcentratie van Cobimetinib kan worden verhoogd wanneer het wordt gecombineerd met Abametapir.
Abatacept	Het metabolisme van Cobimetinib kan worden verhoogd wanneer het wordt gecombineerd met Abatacept.
Abemaciclib	Het metabolisme van Abemaciclib kan worden verlaagd wanneer het wordt gecombineerd met Cobimetinib.
Abiraterone	Het metabolisme van Cobimetinib kan worden verlaagd wanneer het wordt gecombineerd met Abiraterone.
Acalabrutinib	Het metabolisme van Cobimetinib kan worden verlaagd wanneer het wordt gecombineerd met Acalabrutinib.
Acenocoumarol	Het metabolisme van Acenocoumarol kan worden verlaagd wanneer het wordt gecombineerd met Cobimetinib.
Acetaminofen	Het metabolisme van Cobimetinib kan worden verhoogd wanneer het wordt gecombineerd met Acetaminofen.
Acetazolamide	Het metabolisme van Cobimetinib kan worden verlaagd wanneer het wordt gecombineerd met Acetazolamide.
Acetylcysteïne	De uitscheiding van Cobimetinib kan worden verlaagd wanneer dit wordt gecombineerd met Acetylcysteïne.
Adalimumab	Het metabolisme van Cobimetinib kan worden verhoogd wanneer dit wordt gecombineerd met Adalimumab.

Verbeter de resultaten voor de patiënt

Bouw effectieve beslissingsondersteunende hulpmiddelen met de meest uitgebreide interactieschecker voor geneesmiddelen.

Meer informatie

Voedselinteracties

• Mijd grapefruitproducten. Grapefruit remt het metabolisme van cobimetinib via de CYP3A4-route en kan daardoor de serumniveaus van cobimetinib verhogen.
• Mijd sint-janskruid. Dit kruid induceert het CYP3A4-metabolisme, waardoor de serumspiegels van cobimetinib kunnen dalen.
• Met of zonder voedsel innemen. De biologische beschikbaarheid van cobimetinib wordt niet beïnvloed door voedsel.

Producten

Productingrediënten

Merknaam receptplichtige producten

Naam	Dosering	Sterkte	Route	Labeller	Marketing Start	Marketing End	Regio	Image
Cotellic	Tablet, filmomhuld	20 mg/1	Oraal	Genentech, Inc.	2015-11-10	Niet van toepassing	US
Cotellic	tablet	20 mg	Oral	Hoffmann La Roche	2016-.04-06	Niet van toepassing	Canada
Cotellic	Tablet, film coated	20 mg/1mg	Oral	Delpharm Milano Srl	2015-11-10	2018-02-16	US
Cotellic	Tablet, filmomhuld	20 mg	oraal	Roche-registratie Gmb H	2020-12-23	Niet van toepassing	EU

Categorieën

ATC Codes L01XE38 – Cobimetinib

• L01XE – Proteïnekinaseremmers
• L01X – ANDERE ANTINEOPLASTISCHE AGENTIA
• L01 – ANTINEOPLASTISCHE AGENTIA
• L – ANTINEOPLASTISCHE EN IMMUNOMODULATIEMIDDELEN

Geneesmiddelencategorieën Chemische taxonomieGeleverd door Classyfire Beschrijving Deze verbinding behoort tot de klasse van organische verbindingen die bekend staan als anthranilamiden. Dit zijn aromatische verbindingen die een benzeencarboxamidegedeelte bevatten dat een aminegroep op de 2-positie van de benzeenring bevat. Koninkrijk Organische verbindingen Superklasse Benzeenverbindingen en gesubstitueerde derivaten Subklasse Benzoëzuren en derivaten Directe ouder Anthranilamiden Alternatieve ouders 2-aminobenzamiden / 3-halobenzoëzuren en derivaten / 4-halobenzoëzuren en derivaten / Aniline en gesubstitueerde anilines / Benzoylderivaten / Iodobenzenen / Fluorbenzenen / Piperidinen / Arylfluoriden / Aryljodiden / Vinylogene amiden / Tertiaire carboxylzuuramiden / Tertiaire alcoholen / 1,2-aminoalcoholen / Aminozuren en derivaten / Azetidinen / Dialkylaminen / Azacyclische verbindingen / Koolwaterstofderivaten / Organische oxiden / Organofluoriden / Organopnictogene verbindingen / Organoiodiden Toon 13 meer Substituenten 1,2-aminoalcohol / 2-aminobenzamide / 3-halobenzoëzuur of derivaten / 4-halobenzoëzuur of derivaten / Alcohol / Amine / Aminozuur of derivaten / Aminobenzamide / Aminobenzoëzuur of derivaten / Aniline of gesubstitueerde anilines / Anthranilamide / Aromatische heteromonocyclische verbinding / Arylfluoride / Arylhalogenide / Aryljodide / Azacyclus / Azetidine / Benzoyl / Carboxamidegroep / Carboxylzuurderivaat / Fluorbenzeen / Halobenzeen / Halobenzoëzuur of derivaten / Koolwaterstofderivaat / Iodobenzeen / Organische stikstofverbinding / Organisch oxide / Organische zuurstofverbinding / Organofluoride / Organohalogeenverbinding / Organoheterocyclische verbinding / Organoiodide / Organonitrogeenverbinding / Organooxygenverbinding / Organopnictogeenverbinding / Piperidine / Secundair alifatisch amine / Secundair amine / Tertiaire alcohol / Tertiair carboxylzuur amide / Vinylogaam amide Toon 31 meer Moleculair kader Aromatische heteromonocyclische verbindingen Externe descriptoren Niet beschikbaar

Chemical Identifiers

UNII ER29L26N1X CAS-nummer 934660-93-2 InChI-sleutel BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N InChI

IUPAC Name

SMILES

Algemene referenties

1. Garnock-Jones KP: Cobimetinib: Eerste wereldwijde goedkeuring. Drugs. 2015 Oct;75(15):1823-30. doi: 10.1007/s40265-015-0477-8.
2. Han K, Jin JY, Marchand M, Eppler S, Choong N, Hack SP, Tikoo N, Bruno R, Dresser M, Musib L, Budha NR: Population pharmacokinetics and dosing implications for cobimetinib in patients with solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2015 Nov;76(5):917-24. doi: 10.1007/s00280-015-2862-0. Epub 2015 Sep 13.
3. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
4. Tran KA, Cheng MY, Mitra A, Ogawa H, Shi VY, Olney LP, Kloxin AM, Maverakis E: MEK inhibitors and their potential in the treatment of advanced melanoma: the advantages of combination therapy. Drug Des Devel Ther. 2015 Dec 21;10:43-52. doi: 10.2147/DDDT.S93545. eCollection 2016.
5. Takahashi RH, Choo EF, Ma S, Wong S, Halladay J, Deng Y, Rooney I, Gates M, Hop CE, Khojasteh SC, Dresser MJ, Musib L: Absorption, Metabolism, Excretion, and the Contribution of Intestinal Metabolism to the Oral Disposition of Cobimetinib, a MEK Inhibitor, in Humans. Drug Metab Dispos. 2016 Jan;44(1):28-39. doi: 10.1124/dmd.115.066282. Epub 2015 Oct 8.

Externe links KEGG Drug D10405 PubChem Compound 16222096 PubChem Substance 310264856 ChemSpider 17349374 BindingDB 50391802 RxNav 1722365 ChEBI 90851 ChEMBL CHEMBL2146883 ZINC ZINC000060325170 PharmGKB PA166160044 PDBe Ligand EUI RxList Drugs Page Drugs.com Drugs.com Drugspagina Wikipedia Cobimetinib AHFS Codes

• 10:00.00 – Antineoplastische middelen

PDB Entries 4an2 / 4lmn / 6v2z / 7juy FDA-label

Clinical Trials

Clinical Trials

Pharmacoeconomics

Manufacturers

Packagers

Doseringsvormen

Prijzen niet beschikbaar Octrooien

Patentnummer	Pediatrische Verlenging	Goedgekeurd	Verloopt (geschat)	Regio
US8362002	Nr	2013-01-29	2026-10-05	US
US7803839	Nee	2010-09-28	2027-02-01	US
US10478400	Nee	2019-11-19	2036-06-29	US
US10590102	Nee	2016-06-30	2036-06-30	US

Eigenschappen

Toestand vast Experimentele eigenschappen Niet beschikbaar Voorspeld Eigenschappen

Voorspelde ADMET-kenmerken niet beschikbaar

Spectra

Mass Spec (NIST) niet beschikbaar Spectra

Targets

Soort Eiwit Organisme Mensen Farmacologische werking

Ja

Acties

Inhibitor

Algemene functie Receptor signalering proteïne tyrosine fosfatase activiteit Specifieke functie Dual specificity proteïne kinase dat fungeert als een essentieel onderdeel van de MAP kinase signaal transductie pathway. Binding van extracellulaire liganden zoals groeifactoren, cytokines en hormonen t… Gennaam MAP2K1 Uniprot ID Q02750 Uniprot Naam Dual specificity mitogen-activated protein kinase 1 Molecuulgewicht 43438.65 Da

1. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Gerichte remming van MEK1 door cobimetinib leidt tot differentiatie en apoptose in neuroblastoomcellen. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.

Enzymen

Soort Eiwit Organisme Mensen Farmacologische werking

Onbekend

Acties

Substraat

Algemene functie Vitamine d3 25-hydroxylaseactiviteit Specifieke functie Cytochromen P450 zijn een groep van heem-thiolaat mono-oxygenasen. In levermicrosomen is dit enzym betrokken bij een NADPH-afhankelijke elektronentransportroute. Het voert een verscheidenheid aan oxidatiereacties uit… Gennaam CYP3A4 Uniprot ID P08684 Uniprot Naam Cytochroom P450 3A4 Molecuulgewicht 57342.67 Da

1. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Gerichte remming van MEK1 door cobimetinib leidt tot differentiatie en apoptose in neuroblastoomcellen. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
2. Budha NR, Ji T, Musib L, Eppler S, Dresser M, Chen Y, Jin JY: Evaluation of Cytochrome P450 3A4-Mediated Drug-Drug Interaction Potential for Cobimetinib Using Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling and Simulation. Clin Pharmacokinet. 2016 Nov;55(11):1435-1445. doi: 10.1007/s40262-016-0412-5.

Soort Eiwit Organisme Mensen Farmacologische werking

Onbekend

Acties

Substraat

Algemene functie Xenobiotica-transporterende atpase-activiteit Specifieke functie Energie-afhankelijke effluxpomp verantwoordelijk voor verminderde geneesmiddelenaccumulatie in multidrugresistente cellen. Gennaam ABCB1 Uniprot ID P08183 Uniprot Name Multidrug resistance protein 1 Molecuulgewicht 141477.255 Da

1. Choo EF, Ly J, Chan J, Shahidi-Latham SK, Messick K, Plise E, Quiason CM, Yang L: Role of P-glycoprotein on the brain penetration and brain pharmacodynamic activity of the MEK inhibitor cobimetinib. Mol Pharm. 2014 Nov 3;11(11):4199-207. doi: 10.1021/mp500435s. Epub 2014 Oct 3.

Transporters

Soort Eiwit Organisme Mensen Farmacologische werking

Onbekend

Acties

Substraat

Weak inhibitor

Algemene functie Natrium-onafhankelijke transmembraantransporteractiviteit van organische anionen Specifieke functie Bemiddelt bij de Na(+)-onafhankelijke opname van organische anionen zoals pravastatine, taurocholaat, methotrexaat, dehydroepiandrosteron sulfaat, 17-bèta-glucuronosyl estradiol, estronesulfaat, prostagland… Gene Name SLCO1B1 Uniprot ID Q9Y6L6 Uniprot Name Solute carrier organic anion transporter family member 1B1 Molecular Weight 76447.99 Da

1. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.

Soort eiwit Organisme Mensen Farmacologische werking

Onbekend

Acties

Substraat

Inhibitor

Algemene functie Natrium-onafhankelijke transmembraantransporter van organische anionen Specifieke functie Bemiddelt bij de Na(+)-onafhankelijke opname van organische anionen zoals 17-bèta-glucuronosyl-oestradiol, taurocholaat, triiodothyronine (T3), leukotriene C4, dehydroepiandrosteron sulfaat (DHEAS), methotre… Gennaam SLCO1B3 Uniprot ID Q9NPD5 Uniprot Naam Solute carrier organic anion transporter family member 1B3 Molecuulgewicht 77402.175 Da

1. Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Gerichte remming van MEK1 door cobimetinib leidt tot differentiatie en apoptose in neuroblastoomcellen. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.

Soort Eiwit Organisme Mensen Farmacologische werking

Onbekend

Acties

zwakke remmer

Algemene functie Xenobiotica-transporterende atpase-activiteit Specifieke functie Uraatexporteur met hoge capaciteit, functioneert in zowel renale als extrarenale uraatuitscheiding. Speelt een rol in porfyrine homeostase omdat het in staat is de export van protoporhyrine IX (PPIX) te… Gennaam ABCG2 Uniprot ID Q9UNQ0 Uniprot Name ATP-binding cassette sub-family G member 2 Molecular Weight 72313.47 Da

1. Choo EF, Ly J, Chan J, Shahidi-Latham SK, Messick K, Plise E, Quiason CM, Yang L: Role of P-glycoprotein on the brain penetration and brain pharmacodynamic activity of the MEK inhibitor cobimetinib. Mol Pharm. 2014 Nov 3;11(11):4199-207. doi: 10.1021/mp500435s. Epub 2014 Oct 3.

Soort Eiwit Organisme Mensen Farmacologische werking

Onbekend

Acties

Substraat

Algemene functie Xenobiotica-transporterende atpase-activiteit Specifieke functie Energie-afhankelijke effluxpomp verantwoordelijk voor verminderde medicijnophoping in multidrugresistente cellen. Gennaam ABCB1 Uniprot ID P08183 Uniprot Name Multidrug resistance protein 1 Moleculair gewicht 141477.255 Da

×

Verbeter de resultaten voor de patiënt

Bouw effectieve beslissingsondersteunende tools met de meest uitgebreide drug-drug interaction checker op de markt.

Meer informatie

Gemaakt op 21 oktober 2007 22:24 / Bijgewerkt op 23 maart 2021 14:28