Er is geen definitief mechanisme bekend dat colpocefalie veroorzaakt. Onderzoekers denken echter dat er veel mogelijke oorzaken van colpocefalie zijn. Het is een veel voorkomend symptoom van andere neurologische aandoeningen bij pasgeborenen, kan worden veroorzaakt als gevolg van de behandeling van hydrocefalie met een shunt, ontwikkelingsstoornissen bij premature kinderen, door intra-uteriene stoornissen tijdens de zwangerschap, genetische aandoeningen, onderontwikkeling of gebrek aan witte stof in de kleine hersenen, en blootstelling van de moeder en de zich ontwikkelende foetus aan medicijnen, infecties, straling of giftige stoffen. Ook komt het gewoonlijk vaker voor bij te vroeg geboren baby’s dan bij voldragen baby’s, vooral bij baby’s die geboren zijn met hypoxie of onrijpheid van de longen.
Enkele van de aandoeningen van het centrale zenuwstelsel die in verband worden gebracht met colpocephalie zijn de volgende:
- polymicrogyria
- Periventriculaire leukomalacie (PVL)
- intraventriculaire bloeding
- Hydrocephalus
- schizencephalie
- microgyria
- microcephalie
- Pierre-Robin syndroom
- Neurofibromatose
Vaak ontstaat colpocephalie als gevolg van hydrocephalus. Hydrocefalie is de ophoping van cerebrospinaal vocht (CSF) in de ventrikels of in de subarachnoïdale ruimte boven de hersenen. De verhoogde druk als gevolg van deze aandoening verwijdt de achterhoofdshoorns en veroorzaakt colpocephalie.
De meest algemeen aanvaarde theorie is die van neuronale migratiestoornissen die zich voordoen tijdens de tweede tot vijfde maand van het foetale leven. Neuronale migratiestoornissen worden veroorzaakt door abnormale migratie, proliferatie, en organisatie van neuronen tijdens de vroege hersenontwikkeling. Tijdens de zevende week van de zwangerschap beginnen neuronen te prolifereren in de germinale matrix die zich bevindt in de subependymale laag van de wanden van de laterale ventrikels. Tijdens de achtste week van de dracht beginnen de neuronen dan te migreren van de germinale zone naar de cortex langs gespecialiseerde radiale gliale vezels. Vervolgens organiseren de neuronen zich in lagen en vormen zij synaptische contacten met andere neuronen die in de cortex aanwezig zijn. Onder normale omstandigheden migreren de neuronen die een kiemlaag rond de ventrikels vormen naar het oppervlak van de hersenen en vormen daar de hersenschors en de basale ganglia. Als dit proces abnormaal of verstoord is, kan het leiden tot de vergroting van de occipitale hoornen van de laterale ventrikels. Veel voorkomende prenatale stoornissen waarvan is aangetoond dat zij het neuronale migratieproces verstoren, zijn onder meer de volgende:
- stopzetting van orale anticonceptiva
- blootstelling aan alcohol
- intra-uteriene ondervoeding
- intra-uteriene infecties zoals toxoplasmose
- inname van geneesmiddelen door de moeder tijdens de vroege zwangerschap, zoals corticosteroïden, salbutamol, en theofylline
Onderzoekers geloven ook dat deze factoren de vernietiging kunnen veroorzaken van neurale elementen die voordien normaal gevormd werden.
Er wordt gesuggereerd dat de onderontwikkeling of het ontbreken van witte stof bij de zich ontwikkelende foetus een oorzaak van colpocephalie zou kunnen zijn. De gedeeltelijke of volledige afwezigheid van witte stof, ook bekend als agenese van het corpus callosum, resulteert in anatomische misvormingen die tot colpocephalie kunnen leiden. Dit begint zich voor te doen rond het midden van de tweede tot de vijfde maand van de zwangerschap. De laterale ventrikels worden gevormd als grote holten van de telencephale vesikel. De grootte van de ventrikels neemt bij normale ontwikkeling af na de vorming van het Foramen van Magendie, dat de ventriculaire holten decompresseert. Myelinisatie van de ventriculaire wanden en associatievezels van het corpus callosum en de calcarine fissuur helpt bij het vormen van de achterhoofdshoorns. In gevallen waar dit ontwikkelingsproces wordt onderbroken, zijn de occipitale hoorns onevenredig vergroot.
Colpocephalie is in verband gebracht met chromosomale afwijkingen zoals trisomie 8 mozaïek en trisomie 9 mozaïek. In de literatuur zijn ook enkele meldingen van genetisch overdraagbare colpocefalie gevonden. Sommige daarvan zijn van twee broers en zussen, monozygote tweelingen, en niet-identieke tweelingen. De auteurs suggereren een genetische oorsprong met een autosomale of X-gebonden recessieve overerving in plaats van het gevolg te zijn van vroege prenatale stoornissen.