Contrast-Induced Nephropathy

Case Presentation

Een 48-jarige man meldt zich bij de Spoedeisende Hulp en klaagt over beginnende pijn op de borst bij inspanning. Hij heeft een voorgeschiedenis van tabaksgebruik, hypercholesterolemie, diabetes mellitus type 2 en chronische nierziekte (serum creatinine concentratie op de basislijn 1,7 mg/dL; geschatte glomerulaire functie 47 mL/min per 1,73m2). Aanvankelijk ondergaat hij coronaire computertomografie (CT) angiografie, die >75% vernauwing van de proximale linker anterior descending coronaire slagader aantoont. De volgende dag ondergaat hij coronaire katheterisatie met succesvolle drug-eluting stent plaatsing tot een 80% vernauwing van de linker anterior descending coronaire slagader. Hij krijgt in totaal 211 mL contrastmiddel (320 mgI/mL; 67,52 g jodium) van beide onderzoeken. Zijn SCr-spiegel stijgt tot een piek van 2,4 mg/dL op 48 uur na de percutane interventie, en keert terug naar de basislijn gedurende de volgende 72 uur. Hij herstelt zonder problemen. De behandelende artsen diagnosticeren hem met postinterventionele contrast-geïnduceerde nefropathie (CIN).

Na de introductie van jodiumhoudende contrastmiddelen in de vorige eeuw, werd het gebruik ervan onmiddellijk in verband gebracht met acute nierschade (AKI).1 Het veronderstelde oorzakelijke verband tussen blootstelling aan contrastvloeistof (CM) en AKI is sindsdien een axioma in de klinische zorg, met aanzienlijke implicaties voor de behandeling van patiënten in de context van beeldvorming met contrastvloeistof. Angst voor contrast-geïnduceerde AKI is een van de meest voorkomende redenen waarom CM wordt onthouden aan patiënten en dus vaak de diagnostische informatie die wordt verkregen uit beeldvorming in gevaar brengt. Ondanks de bijna universele bezorgdheid over de risico’s van CIN, hebben verschillende recente grootschalige studies het algemene concept van CIN en de relatie tussen CM toediening, AKI en verslechterde klinische uitkomst in twijfel getrokken.2,3 In feite kan AKI in vergelijkbare mate voorkomen in gematchte controlegroepen van patiënten die CT scans met en zonder CM toediening ondergaan.4,5 Daarom is een duidelijk onderscheid tussen AKI door andere oorzaken en echte CIN van cruciaal belang bij het bespreken van de mogelijke bijwerkingen van CM toediening met patiënten. In deze Clinician Update vatten we recente inzichten in AKI, CIN, en aanbevelingen voor het management van patiënten die CM krijgen in de klinische praktijk samen.

Definitie

AKI wordt over het algemeen beschreven als een acute verslechtering van de nierfunctie en aangeduid als CIN als het optreedt binnen een nauw tijdsinterval na parenterale CM toediening.1 Om de definitie voor CIN te standaardiseren, vereist het Acute Kidney Injury Network6 dat, voor een diagnose van postcontrast AKI, aan ten minste 1 van de 3 voorwaarden wordt voldaan binnen 48 uur na contrastmiddeltoediening: (1) een absolute stijging van het SCr met ≥0,3 mg/dL ten opzichte van de uitgangswaarde, (2) een relatieve stijging van het SCr met ≥50% ten opzichte van de uitgangswaarde, of (3) een urineafgifte die gedurende ten minste 6 uur tot ≤0,5 mL/kg/h is gedaald.7 Niettemin bestaan er verschillende definities waarbij verschillende SCr-drempels worden gehanteerd. Verschillen in de definitie van CIN hebben bijgedragen aan het debat over de frequentie en het belang van CIN. Uiteindelijk zijn alle definities van contrast geïnduceerde AKI arbitrair en gebaseerd op laboratoriumtesten. Ze zijn nuttig voor statistische vergelijking in klinische studies, maar hebben weinig betekenis voor een individuele patiënt, waar alleen harde uitkomsten zoals dialyse, chronische nierinsufficiëntie of niergerelateerde dood er echt toe doen.

Risicofactoren

De algemeen aanvaarde primaire risicofactor voor CIN is reeds bestaande nierinsufficiëntie met verminderde nefroncapaciteit.4 Verscheidene andere parameters zijn geïdentificeerd als risicofactoren voor AKI, maar zijn niet vastgesteld voor CIN. Diabetes mellitus, dehydratie van de patiënt en congestief hartfalen verhogen het risico op AKI.4 Ernstige voorbijgaande hypotensie en leeftijd >80 jaar zijn ook beschouwd als risicofactoren voor AKI. Over het algemeen wordt een dosisafhankelijk risico verondersteld dat toeneemt met het CM volume. Laskey et al hebben voorgesteld om de verhouding van het CM volume tot de creatinineklaring of eGFR te gebruiken als een significante en onafhankelijke voorspeller voor CIN na een percutane coronaire interventie.8 Anderen hebben gesuggereerd dat de hoeveelheid CM per nefron, benaderd door mgI/eGFR, de beste maatstaf is voor contrastdoseringstoxiciteit.9,10 De invloed van deze risicofactoren op CIN, vooral na intraveneuze toediening van CM, is echter door recente studies betwist.2-4

Incidence of Acute Kidney Injury Following Intra-Arterial Versus Intravenous Contrast Media Administration

Meerdere grootschalige studies hebben aangetoond dat de toedieningsweg van CM (intra-arterieel versus intraveneus) en het type procedure (bv. angiografie met katheter versus CT-beeldvorming) een substantiële impact hebben op de incidentie van AKI.11,12 Als gevolg van meerdere factoren is de incidentie van AKI aanzienlijk hoger na katheter-gebaseerde procedures met intra-arteriële CM toediening in vergelijking met beeldvormende onderzoeken met intraveneuze CM toediening.10 Er zijn verschillende verklaringen voor deze observatie voorgesteld.13 Patiënten die katheter-gebaseerde angiografie ondergaan hebben meestal verder gevorderde vasculaire ziekte dan patiënten die alleen intraveneuze CM krijgen en hebben dus een hoger risico op AKI. De invasieve aard van katheterangiografie, waarbij vaak manipulaties in de aorta nodig zijn, kan AKI veroorzaken die abusievelijk als CIN kan worden gediagnosticeerd. Cholesterolkristallen, fragmenten van aortaplastiek en trombi kunnen fysiek worden losgemaakt, wat kan leiden tot micro-embolisatie van het nierparenchym.14 Bovendien kunnen katheterprocedures worden gecompliceerd door voorbijgaande hypotensie of verminderde cardiale output, wat kan leiden tot postinterventionele AKI, die verkeerd kan worden geïnterpreteerd als CIN.15,16 Ten slotte wordt intra-arteriële CM-injectie geassocieerd met een hogere jodiumpiekconcentratie in de niervasculatuur. Hoewel dit in sommige studies in verband is gebracht met een verhoogd risico op AKI, blijft het verband controversieel.11,12 Niettemin, vanwege deze overwegingen, zijn de termen postkatheter nefropathie of katheter geïnduceerde nefropathie voorgesteld om contrast geïnduceerde nefropathie te vervangen bij het verwijzen naar verslechtering van de nierfunctie bij patiënten na katheterisatie.

De conventionele wijsheid betreffende intraveneuze CM toediening en CIN is verder in twijfel getrokken door recente studies die de resultaten vergeleken in grote controlegroepen van patiënten die niet-contrast verrijkte CT ondergingen in vergelijking met degenen die contrast verrijkte CT ondergingen.4,5 Er is meer erkenning voor dagelijkse schommelingen in de SCr-niveaus op de basislijn, die meestal duidelijker zijn bij patiënten met een verminderde nierfunctie op de basislijn en ten onrechte kunnen worden geïnterpreteerd als CIN als de SCr-niveaus stijgen in nauwe samenhang met de toediening van CM.4,5 Dit aspect alleen al suggereert dat het risico van AKI door CM, in het bijzonder wanneer het intraveneus wordt toegediend voor CT met contrastversterking, is overdreven door oudere, niet-gecontroleerde studies die geen rekening hielden met achtergrondschommelingen in de nierfunctie. Een grote meta-analyse van gecontroleerde studies omvatte meer dan 25 000 patiënten en vond gelijke of lagere percentages AKI na CT met contrastversterking in vergelijking met CT zonder contrastversterking.4 Dit gold zelfs voor subgroepanalyses met verschillende definities van AKI en mensen met reeds bestaande diabetes of nierinsufficiëntie.4

Dergelijke meta-analyses van niet-gerandomiseerd onderzoek dragen het risico van selectiebias in zich, aangezien patiënten die geacht worden een risico te lopen op AKI waarschijnlijk eerder niet-contrastverrijkte CT zullen ondergaan.1 Daarom werden onlangs grootschalige propensity score-gebaseerde matching studies uitgevoerd om dergelijke potentiële bias tegen te gaan.2,3 Na evaluatie van 21.346 patiënten vonden McDonald et al geen verhoogd risico op AKI, spoedeisende dialyse of 30-dagen mortaliteit tussen patiënten die contrastversterkte CT ondergingen en patiënten die dat niet deden, zelfs niet onder patiënten met een gecompromitteerde nierfunctie of met predisponerende comorbiditeiten.2 In een gelijkaardige propensity score-matched studie, stelden McDonald et al vast dat het risico op AKI onafhankelijk was van intraveneuze CM-toediening, zelfs bij patiënten met een sterk verminderde eGFR.3 Met behulp van propensity matching bij 12.508 patiënten, constateerden Davenport et al ook geen verhoogd risico op AKI bij patiënten met normale nierfunctie na intraveneuze toediening van CM voor CT, maar zij rapporteerden een verhoogde incidentie van AKI bij patiënten met een SCr-gehalte ≥1,5 mg/dL op de uitgangswaarde of een eGFR lager dan 30 ml/min/1,73 m2 na CT met contrastversterking in vergelijking met patiënten die CT zonder contrastversterking ondergingen.17,18 Verschillende belangrijke methodologische verschillen tussen de benaderingen van McDonald e.a. en Davenport e.a. kunnen gedeeltelijk hun verschillende resultaten verklaren.3 Hoewel deze studies de controversiële aard van dit lopende debat benadrukken, is een gemeenschappelijke hoofdconclusie dat intraveneuze CM toediening tijdens CT met contrastversterking geen AKI veroorzaakt bij patiënten met een normale nierfunctie.2,3,17,18

Is het gebruik van contrastmateriaal geassocieerd met nadelige klinische uitkomsten?

Het optreden van AKI na contrast is in verband gebracht met zowel nadelige uitkomsten op korte als lange termijn.4,7,13 De resultaten van de meeste van deze studies waren echter gebaseerd op postinterventionele AKI.7,13 Na hartkatheterisatie is de sterfte in het ziekenhuis en gedurende het eerste jaar 2 tot 5 maal hoger bij patiënten die postinterventionele AKI ondervinden in vergelijking met patiënten zonder.19,20 Rudnick en Feldman hebben echter gewaarschuwd dat dit geen direct oorzakelijk verband aantoont tussen het gebruik van CM en AKI, vanwege de verstorende interactie van risicofactoren en andere comorbiditeiten bij patiënten die katheterangiografie ondergingen.21 Ter vergelijking, de harde uitkomsten van dialyse met spoed en 30-dagen mortaliteit bleken niet te verschillen tussen personen met sterk overeenkomende demografische en klinische kenmerken met of zonder intraveneuze blootstelling aan CM.2 AKI is dus geassocieerd met een verslechtering van de klinische uitkomst, maar huidig onderzoek suggereert dat dit onafhankelijk is van intraveneuze CM-toediening.2,3

Preventieve maatregelen

Hoewel de causaliteit tussen CM-toepassing en AKI controversieel blijft, moeten clinici optimale individuele zorg verlenen aan patiënten die zowel potentiële risico’s als voordelen hebben van contrastverrijkte beeldvormingsstudies of interventies (Tabel 1). De officiële richtlijnen gepubliceerd door het American College of Radiology en de European Society of Urogenital Radiology bevelen beide profylactische intraveneuze hydratatie aan (1,0-1,5 ml/kg/h) bij patiënten met een risico op AKI tenminste 6 uur voor en na de CM toediening.6,22 Aangezien CM osmotische diuretica zijn, kunnen ze de prerenale effecten van dehydratie versterken, een risicofactor voor AKI die kan worden verminderd door optimale hydratatie van de patiënt. Er is ook gerapporteerd dat intraveneuze hydratatie een effectieve preventieve maatregel is bij patiënten met een risico op CIN.23 Daarom zijn er op grote schaal agressieve hydratatieprotocollen geïmplementeerd in de context van CM toediening. De recente controversiële discussie over de correlatie tussen CM toediening en AKI/CIN stelt echter ook de effectiviteit van dergelijke preventieve maatregelen ter discussie.4 Sommige van de studies die een positief effect rapporteerden, hadden te lijden onder substantiële bias. Concrete bewijzen voor de geschiktheid van hydratatie bij patiënten die beeldvorming met contrast ondergaan, ontbreken nog. Er is een gebrek aan gerandomiseerde studies met voldoende statistisch vermogen om de waarde van hydratatie voor de preventie van CIN aan te tonen. Bovendien is er momenteel geen consensus over de waarde van andere profylactische maatregelen zoals anti-oxidant therapie (d.w.z. n-acetylcysteïne en natriumbicarbonaat) of vasodilatoren (om medullaire ischemie om te keren). De meeste gegevens suggereren dat deze maatregelen niet effectief zijn.6,22,24,25 Er kunnen dus geen preventieve maatregelen sterk worden aanbevolen voor de huidige klinische praktijk, met name bij patiënten die schade zouden kunnen ondervinden van snelle toediening van intraveneuze vloeistoffen, bijvoorbeeld patiënten met congestief hartfalen.

Imaging with Reduced Contrast

Onafhankelijk van de discussie over de incidentie en klinische relevantie van CIN, heeft recente technologische innovatie nieuwe beeldvormingstechnieken mogelijk gemaakt die een vergelijkbare beeldkwaliteit bieden en tegelijkertijd drastische reducties van de CM-vereisten mogelijk maken. Het verlagen van het voltage van de röntgenbuis wordt hoofdzakelijk gebruikt om de blootstelling aan straling tijdens CT te verminderen, maar biedt toevallig ook mogelijkheden voor een aanzienlijke vermindering van het CM-volume. Scannen bij lagere energieniveaus resulteert in een verhoogde intravasculaire jodiumverzwakking,26 wat zich vertaalt in een groter vasculair contrast bij lagere jodiumconcentraties. Nieuwe iteratieve algoritmen voor beeldreconstructie verminderen de toegenomen beeldruis die normaal gesproken het gevolg is van acquisitie bij een lage buisspanning.26 In combinatie biedt de nieuwste generatie CT-beeldvormingsplatforms een vergelijkbare beeldkwaliteit bij een lage stralings- en contrastblootstelling, vergeleken met beeldvorming met standaard buisspanning en CM-volumes (figuren 1 en 2).26 Daarnaast verbeteren high-pitch acquisitie en dual-energy CT-beeldvorming met verschillende postprocessingtechnieken de beeldkwaliteit.26

Conclusie

Het risico van AKI door CM, vooral wanneer het intraveneus wordt toegediend ten behoeve van niet-invasieve beeldvorming, is door eerdere, niet-gecontroleerde onderzoeken overdreven. Recenter bewijs uit gecontroleerde studies suggereert dat het risico waarschijnlijk onbestaande is bij patiënten met een normale nierfunctie. Er kan een risico bestaan bij patiënten met nierinsufficiëntie; maar zelfs bij deze patiëntenpopulatie is het risico van contrast-geïnduceerde AKI waarschijnlijk veel kleiner dan algemeen wordt aangenomen. Hoewel er tegenstrijdige gegevens zijn, is het toch verstandig om voorzichtig te zijn bij patiënten met een significante nierinsufficiëntie (een baseline creatinine van >2,0mg/dL of een eGFR van <30mL/min/1,73m2). Hydratatie is de beschermende behandeling met het sterkste, zij het niet onbetwiste, bewijs. De voordelen van diagnostische informatie die wordt verkregen met contrastversterkte beeldvorming moeten worden afgewogen tegen het potentiële risico van contrastgeïnduceerde AKI voor de individuele patiënt.

Acknowledgments

De auteurs danken dr. Xiaoyan Chen, Andreas Wimmer, en Torsten Lowitz van Siemens Healthcare oprecht voor hun hulp bij de voorbereiding van de figuren.

Footnotes