Corlanor

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Corlanor blokkeert het hyperpolarisatie-geactiveerde cyclisch-nucleotide-gated (HCN) kanaal dat verantwoordelijk is voor de cardiale pacemaker If stroom, die de hartslag reguleert. In klinische elektrofysiologische studies waren de cardiale effecten het meest uitgesproken in de sinoatriale knoop (SA), maar verlenging van het AH-interval is ook voorgekomen, evenals verlenging van het PR-interval. Er was geen effect op de ventriculaire repolarisatie en geen effect op de myocardiale contractiliteit.

Corlanor kan ook de retinale stroom Ih inhiberen. Ih is betrokken bij het inperken van de retinale reacties op felle lichtstimuli. Onder uitlokkende omstandigheden (b.v. snelle veranderingen in lichtsterkte), kan gedeeltelijke remming van Ih door Corlanor ten grondslag liggen aan de lichtverschijnselen die door patiënten worden ervaren. Lichtverschijnselen (fosfenen) worden beschreven als een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt deel van het gezichtsveld.

Pharmacodynamica

Corlanor veroorzaakt een dosisafhankelijke verlaging van de hartfrequentie. De grootte van het effect is afhankelijk van de uitgangshartfrequentie (d.w.z., een grotere verlaging van de hartfrequentie treedt op bij proefpersonen met een hogere uitgangshartfrequentie). Bij de aanbevolen doses is de verlaging van de hartslag ongeveer 10 spm in rust en tijdens inspanning. Analyse van hartfrequentieverlaging versus dosis geeft een plateau-effect aan bij doses > 20 mg tweemaal daags. In een onderzoek bij proefpersonen met reeds bestaande ziekte van het geleidingssysteem (eerste- of tweedegraads AV-blok of linker- of rechterbundeltakblok) waarvoor elektrofysiologisch onderzoek nodig was, vertraagde IV toediening van ivabradine (0.20mg/kg) de totale hartslag met ongeveer 15 spm vertraagd, het PR-interval (29 msec) verhoogd en het AH-interval (27 msec) verhoogd.

Corlanor heeft geen negatieve inotrope effecten.Ivabradine verhoogt het ongecorrigeerde QT-interval met hartslagvertraging maar veroorzaakt geen snelheidsgecorrigeerde verlenging van het QT-interval.

Farmacokinetiek

De piekconcentratie (Cmax) en het oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) zijn vergelijkbaar voor ivabradine en S 18982 tussenorale oplossing en tabletten voor dezelfde dosis.

Absorptie en biologische beschikbaarheid

Na orale toediening worden de piekplasmaconcentraties van ivabradine in ongeveer 1 uur bereikt onder nuchtere omstandigheden.De absolute orale biologische beschikbaarheid van ivabradine is ongeveer 40% vanwege de eerste eliminatie in de darm en lever.

Voeding vertraagt de absorptie met ongeveer 1 uur en verhoogt de plasmablootstelling met 20% tot 40%. Corlanor dient met voedsel te worden ingenomen.

Ivabradine is voor ongeveer 70% plasma-eiwitgebonden, en het distributievolume bij steady state is ongeveer 100 L.

Metabolisme en Excretie

De farmacokinetiek van ivabradine is lineair over eenoraledosisbereik van 0,5 mg tot 24 mg. Ivabradine wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever en darmen door CYP3A4-gemedieerde oxidatie. De belangrijkste metaboliet is het N-gedesmethyleerde derivaat (S 18982), dat equipotent is aan ivabradine en circuleert in concentraties van ongeveer 40% van die van ivabradine. Het N-gedesmethyleerde derivaat wordt ook gemetaboliseerd door CYP3A4. De plasmalevels van ivabradine dalen met een distributiehalfwaardetijd van 2 uur en een effectieve halfwaardetijd van ongeveer 6 uur.

De totale klaring van ivabradine is 24 L/uur, en de renale klaring is ongeveer 4,2 L/uur, waarbij ~ 4% van een orale dosis wordt uitgescheiden in de urine. De uitscheiding van metabolieten vindt in gelijke mate plaats via de feces en urine.

Gedragsinteracties

De effecten van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen (CYP3A4-remmers, substraten, inducers, en andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen) op de farmacokinetiek van Corlanor werden bestudeerd in verscheidene enkelvoudige en meervoudige dosisstudies. Farmacokinetische maatstaven die de grootte van deze interacties aangeven worden in figuur 2 gepresenteerd.

Figuur 2: Invloed van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op de farmacokinetiek van Corlanor

Digoxineblootstelling veranderde niet wanneer het gelijktijdig met ivabradine werd toegediend. Er is geen dosisaanpassing vereist wanneer ivabradine gelijktijdig met digoxine wordt toegediend.

Effect van ivabradine op de farmacokinetiek van metformine

Ivabradine, tweemaal daags gedoseerd met 10 mg tot steady state, had geen effect op de farmacokinetiek van metformine (een substraat dat gevoelig is voor organische kationtransporter). De geometrisch gemiddelde (90% betrouwbaarheidsinterval) verhoudingen van Cmax en AUCinf van metformine, met en zonder ivabradine waren 0,98 en 1,02 , respectievelijk. Nodose aanpassing is vereist voor metformine wanneer toegediend met Corlanor.

Specifieke Populaties

Leeftijd

Er zijn geen farmacokinetische verschillen (AUC of Cmax) waargenomen tussen oudere (≥ 65 jaar) of zeer oude (≥ 75 jaar) patiënten en de totale patiëntenpopulatie .

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte (Child-Pugh A) en matige (Child-Pugh B) leverfunctiestoornis is de farmacokinetiek van Corlanor vergelijkbaar met die bij patiënten met een normale leverfunctie. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C).

Renale stoornis

Renale stoornis (creatinineklaring van 15 tot 60 ml/min) heeft een minimaal effect op de farmacokinetiek van Corlanor. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor patiënten met een creatinineklaring lager dan 15 mL/min.

Pediatrie

De farmacokinetiek van ivabradine en de hoofdmetaboliet S 18982 werd beoordeeld bij 70 pediatrische patiënten met gedilateerde cardiomyopathie en symptomatisch chronisch hartfalen in de leeftijd van 6 maanden tot minder dan 18 jaar die tweemaal daags ivabradine kregen toegediend.De blootstelling aan ivabradine en S 18982-metabolieten werd gemeten na dosering op basis van gewicht en dosistitratie, ontworpen om een dosis te bereiken die een verlaging van de hartfrequentie met 20% mogelijk maakt zonder bradycardie en/of tekenen of symptomen gerelateerd aan bradycardie te induceren. Analyses toonden aan dat de relatie tussen blootstelling en verlaging van de hartslag vergelijkbaar was voor pediatrische leeftijdsgroepen en volwassenen. Steadystate-blootstellingen van ivabradine en S 18982 na onderhoudsdoses bij pediatrische patiënten zijn vergelijkbaar met blootstellingen bij volwassen hartfalenpatiënten die 5 mg BID toegediend kregen.

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Terugkeerbare veranderingen in de functie van het netvlies werden waargenomen bij honden die oraal ivabradine kregen toegediend in totale doses van 2, 7 of 24 mg/kg/dag (ongeveer 0,6 tot 50 maal de humane blootstelling aan de MRHD op basis van AUC0-24hr) gedurende 52 weken. De functie van het netvlies, beoordeeld met behulp van elektroretinografie, vertoonde een afname van de kegelsysteemresponsen, die binnen een week na toediening omkeerde en die niet gepaard ging met beschadiging van de oogstructuren, zoals beoordeeld met lichtmicroscopie. Deze gegevens zijn consistent met het farmacologische effect vanivabradine in verband met de interactie met hyperpolarisatie-geactiveerde Ih-stromen in het netvlies, die homologie delen met de cardiale pacemaker If-stroom.

Klinische studies

Heart Failure In Adult Patients

SHIFT

The Systolic Heart failure treatment with the If inhibitorivabradine Trial (SHIFT) was een gerandomiseerde, dubbelblind onderzoek waarbij Corlanor en placebo werden vergeleken bij 658 volwassen patiënten met stabiel hartfalen NYHA klasse II tot IV, linker ventrikel ejectiefractie ≤ 35%, en hartslag in rust ≥ 70 spm. De patiënten moesten gedurende ten minste 4 weken klinisch stabiel zijn geweest op een geoptimaliseerd en stabiel klinisch schema, met maximaal getolereerde doses bètablokkers en, in de meeste gevallen, ACE-remmers of ARB’s, spironolacton en diuretica, waarbij vochtretentie en symptomen van congestie werden geminimaliseerd. Patiënten moesten binnen 12 maanden voor aanvang van de studie in het ziekenhuis zijn opgenomen voor hartfalen.

De onderliggende oorzaak van hartfalen was coronaire hartziekte bij 68% van de patiënten. Bij aanvang had ongeveer 49% van de gerandomiseerde proefpersonen NYHA-klasse II, 50% had NYHA-klasse III en 2% had NYHA-klasse IV. De gemiddelde linker ventriculaire ejectiefractie was 29%. Alle proefpersonen werden gestart met Corlanor 5 mg (of een gelijkwaardig placebo) tweemaal daags en de dosis werd verhoogd tot 7,5 mg tweemaal daags of verlaagd tot 2,5 mg tweemaal daags om de hartslag in rust tussen 50 en 60 spm te houden, al naar gelang de tolerantie. Het primaire eindpunt was een samenstelling van het eerste optreden van ofwel ziekenhuisopname voor verergering van hartfalen ofwel cardiovasculair overlijden.

De meeste patiënten (89%) gebruikten bètablokkers, met 26% op richtlijn-gedefinieerde dagelijkse streefdoseringen. De belangrijkste redenen voor het niet krijgen van de beoogde doses bètablokkers waren hypotensie (45% van de patiënten die niet de beoogde doses kregen), vermoeidheid (32%), dyspneu (14%), duizeligheid (12%), geschiedenis van hartdecompensatie (9%), en bradycardie (6%). Voor de 11% van de patiënten die bij aanvang geen bètablokker kregen, waren de voornaamste redenen chronischeobstructieve longziekte, hypotensie en astma. De meeste patiënten gebruikten ook ACE-remmers en/of angiotensine II-antagonisten (91%), diuretica (83%), en anti-aldosteronmiddelen (60%). Weinig patiënten hadden een implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD) (3,2%) of een cardiale resynchronisatietherapie (CRT) apparaat (1,1%). De mediane follow-up was 22,9 maanden. Na 1 maand gebruikten 63%, 26% en 8% van de met Corlanor behandelde patiënten 7,5, 5 en 2,5 mg BID, terwijl 3% het geneesmiddel had afgebouwd, voornamelijk vanwege bradycardie.

SHIFT toonde aan dat Corlanor het risico verlaagde van het gecombineerde eindpunt van ziekenhuisopname voor verergering van hartfalen of hart- en vaatdood op basis van een tijd-tot-gebeurtenis analyse (hazard ratio: 0,82, 95%-betrouwbaarheidsinterval: 0,75, 0,90, p < 0,0001) (tabel 3). Het behandeleffect weerspiegelde alleen een vermindering van het risico van ziekenhuisopname voor verergerend hartfalen; er was geen gunstig effect op de mortaliteitscomponent van het primaire eindpunt. In de totale behandelingspopulatie had Corlanor een nostatistisch significant voordeel op cardiovasculair overlijden.

Tabel 3: SHIFT – Incidentie van het primaire samengestelde eindpunt en componenten

.91

Eindpunt	Corlanor (N = 3241)			Placebo (N = 3264)			Hazard Ratio		p-waarde
	n	%	PY%	n	%	PY%
Primair samengesteld eindpunt: Tijd tot eerste ziekenhuisopname wegens verergering van hartfalen of cardiovasculaire dooda	793	24,5	14,5	937	28.7	17,7	0,82		< 0,0001
Opname voor verergering hartfalen	505	15.6	9.2	660	20.2	12.5
Cardiovasculair overlijden als eerste gebeurtenis	288	8.9	4.8	277	8.5	4.7
Voorwerpen met gebeurtenissen op elk moment
Opname wegens verergering van hartfalenb	514	15.9	9.4	672	20.6	12.7	0,74
Cardiovasculaire doodb	449	13,9	7,5	491	15,0	8,3	0,9	672
a Proefpersonen die op dezelfde kalenderdag zijn overleden als hun eerste ziekenhuisopname voor verergering van hartfalen, zijn geteld onder cardiovasculair overlijden. b Analyses van de componenten van het primaire samengestelde eindpunt waren niet prospectief gepland om te worden aangepast voor multipliciteit. N: aantal patiënten met risico; n: aantal patiënten bij wie het eindpunt werd bereikt; %: incidentie = (n/N) × 100; % PY: jaarlijkse incidentie = (n/aantal patiëntjaren) × 100; CI: betrouwbaarheidsinterval De hazard ratio tussen behandelingsgroepen (ivabradine/placebo) werd geschat op basis van een aangepast Cox-proportioneel hazards-model met bètablokkerinname bij de randomisatie (ja/nee) als een covariaat; p-waarde: Wald-test

De Kaplan-Meier-curve (figuur 3) toont de tijd tot het eerste optreden van het primaire samengestelde eindpunt van ziekenhuisopname voor verergering van hartfalen of cardiovasculair overlijden in de totale studie.

Figuur 3: SHIFT: Tijd tot eerste voorval van primair samengesteld eindpunt

Een breed scala aan demografische kenmerken, ziektekenmerken en gelijktijdige medicatie op de basislijn werd onderzocht op hun invloed op de uitkomsten. Veel van de resultaten zijn te zien in figuur 4. Dergelijke analyses moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd, aangezien de verschillen het toevalsspel kunnen weerspiegelen van een groot aantal analyses.

De meeste resultaten vertonen effecten die consistent zijn met het algemene onderzoeksresultaat. Het voordeel van Corlanor op het primaire eindpunt in SHIFT leek af te nemen naarmate de dosis bètablokkers toenam, met weinig of geen voordeel aangetoond bij patiënten die richtlijngedefinieerde streefdoses bètablokkers gebruikten.

Figuur 4: Effect van behandeling op primair samengesteld eindpunt in subgroepen

Note: De bovenstaande figuur toont de effecten in verschillende subgroepen, die allemaal basiskenmerken zijn. De95%-betrouwbaarheidsgrenzen die worden weergegeven, houden geen rekening met het aantal uitgevoerde vergelijkingen en weerspiegelen mogelijk niet het effect van een bepaalde factor nadat voor alle andere factoren is gecorrigeerd. Schijnbare homogeniteit of heterogeniteit tussen groepen moet niet worden overgeïnterpreteerd.

BEAUTIFUL en SIGNIFY: No Benefit In Stable Coronary Artery Disease With Or Without Stable Heart Failure

BEAUTIFUL was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij 10.917 volwassen patiënten met coronaire hartziekte, verminderde linkerventrikel systolische functie (ejectiefractie< 40%) en hartslag in rust ≥ 60 spm. De patiënten hadden gedurende ten minste 3 maanden stabiele symptomen van hartfalen en/of angina pectoris en kregen gedurende ten minste 1 maand conventionele cardiovasculaire geneesmiddelen in stabiele doses. Behandeling met bètablokkers was niet vereist, noch was er een protocolmandaat om specifieke doseringsdoelen te bereiken voor patiënten die bètablokkers gebruikten. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar Corlanor of placebo in een initiële dosis van 5 mg tweemaal daags, waarna de dosis werd verhoogd tot 7 mg.5 mg tweemaal daags, afhankelijk van de hartfrequentie in rust en de verdraagbaarheid. Het primaire eindpunt was de combinatie van tijd tot het eerste cardiovasculaire overlijden, ziekenhuisopname voor acutemyocardiaal infarct, of ziekenhuisopname voor nieuw optredend of verergerend hartfalen.De meeste patiënten waren NYHA klasse II (61,4%) of klasse III (23,2%) – geen enkele was klasseIV. Bij een mediane follow-up van 19 maanden had Corlanor geen significant effect op het primaire samengestelde eindpunt (HR 1,00, 95% CI = 0,91, 1,10).

SIGNIFY was een gerandomiseerde, dubbelblinde studie waarbij Corlanor of placebo werd toegediend aan 19.102 volwassen patiënten met stabiele coronaire hartziekte maar zonder klinisch duidelijk hartfalen (NYHA klasse I).Bètablokkertherapie was niet vereist. Corlanor werd gestart met een dosis van 7,5 mg tweemaal daags en de dosis kon worden verhoogd tot 10 mg tweemaal daags of verlaagd tot 5,0 mg tweemaal daags om een beoogde hartfrequentie van 55 tot 60 spm te bereiken. Het primaire eindpunt was een samenstelling van het eerste optreden van hetzij hart- of vaatdood hetzij myocardinfarct. Bij een mediane follow-up van 24,1 maanden had Corlanor geen significant effect op het primaire samengestelde eindpunt (HR 1,08, 95% CI = 0,96, 1,20).

Heart Failure In Pediatric Patients

Omdat Corlanor effectief was in het verbeteren van de uitkomsten bij patiënten met gedilateerde cardiomyopathie (DCM) in SHIFT, werd het effect op de hartfrequentie beschouwd als een redelijke basis om klinische voordelen af te leiden bij pediatrische patiënten met DCM. Daarom werd Corlanor beoordeeld op zijn effect op de hartfrequentie in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek in meerdere centra bij kinderen met symptomatische DCM. De studie verzamelde gegevens van 116 patiënten in de leeftijd van 6 maanden tot minder dan 18 jaar met DCM in sinusritme, NYHA/Ross klasse II tot IV hartfalen, en linker ventrikel ejectiefractie ≤ 45%. De patiënten moesten ten minste 4 weken klinisch stabiel zijn en een optimale medische behandeling volgen waarbij de hartslag (HR) aan de volgende criteria voldeed:

• HR ≥ 105 spm in de leeftijdsgroep 6-12 maanden.
• HR ≥ 95 spm in de leeftijds-subgroep 1 – 3 jaar.
• HR ≥ 75 spm in de leeftijds-subgroep 3 – 5 jaar.
• HR ≥ 70 spm in de leeftijds-subgroep 5 – 18 jaar.

Patiënten werden gerandomiseerd in een 2:1 verhouding omCorlanor of placebo te ontvangen. De doses studiemedicatie werden over een periode van 2 tot 8 weken getitreerd om een verlaging van de hartslag met 20% te bereiken zonder bradycardie te induceren. De beoogde verlaging van de hartfrequentie werd aan het einde van de titratieperiode bereikt bij een significant hoger percentage patiënten met Corlanor dan met placebo (respectievelijk 72% vs. 16%; Odds Ratio = 15; 95% CI = ). Een statistisch significante verlaging van de HR werd waargenomen met Corlanor in vergelijking met placebo aan het einde van de titratieperiode (respectievelijk -23 ± 11 spm vs -2 ± 12 spm).