Corvert

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

CORVERT Injection prolongs action potential duration in isolated adult cardiac myocytes and increases both atrial and ventricular refractoriness in vivo, ie, class III electrophysiologic effects. Spanningsklemonderzoeken wijzen uit dat CORVERT bij nanomolaire concentraties de repolarisatie vertraagt door activering van een langzame, inwaartse stroom (voornamelijk natrium), en niet door blokkering van uitgaande kaliumstromen, het mechanisme waarop de meeste andere klasse III antiaritmica werken. Deze effecten leiden tot verlenging van de atriale en ventriculaire actiepotentiaalduur en refractiliteit, de belangrijkste elektrofysiologische eigenschappen van CORVERT bij mensen, die de basis zouden vormen voor de antiaritmische werking.

Electrofysiologische effecten

CORVERT veroorzaakt een milde vertraging van de sinusfrequentie en de atrioventriculaire geleiding. CORVERT veroorzaakt geen klinisch significant effect op de QRS-duur bij intraveneuze doses tot 0,03 mg/kg, toegediend over een periode van 10 minuten. Hoewel er geen vastgestelde relatie is tussen plasmaconcentratie en antiaritmisch effect, veroorzaakt CORVERT een dosisafhankelijke verlenging van het QT-interval, waarvan gedacht wordt dat deze verband houdt met de antiaritmische werking. (Zie de WAARSCHUWINGEN voor het verband tussen QTc-verlenging en aritmieën van het type torsades de pointes). In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers resulteerden intraveneuze infusies van CORVERT in een verlenging van het QT-interval die direct gecorreleerd was met de ibutilide plasmaconcentratie tijdens en na 10 minuten en 8 uur durende infusies. Er werd een steile ibutilide concentratie/respons (QT-verlenging) relatie aangetoond. Het maximale effect was een functie van zowel de dosis CORVERT als de infusiesnelheid.

Hemodynamische effecten

Een onderzoek naar de hemodynamische functie bij patiënten met ejectiefracties van zowel meer als minder dan 35% toonde geen klinisch significante effecten op de cardiale output, de gemiddelde pulmonale arteriële druk of de pulmonale capillaire wiggedruk bij doses CORVERT tot 0.03 mg/kg.

Pharmacokinetiek

Na intraveneuze infusie dalen de plasmaconcentraties van ibutilide snel op een multi-exponentiële manier. De farmacokinetiek van ibutilide varieert sterk tussen proefpersonen. Ibutilide heeft een hoge systemische plasmaklaring die de bloedstroom door de lever benadert (ongeveer 29 ml/min/kg), een groot stationair verdelingsvolume (ongeveer 11 L/kg) bij gezonde vrijwilligers, en een minimale eiwitbinding (ongeveer 40%). Ibutilide wordt ook snel geklaard en hoog gedistribueerd bij patiënten die behandeld worden voor atriumflutter of atriumfibrilleren. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt gemiddeld ongeveer 6 uur (varieert van 2 tot 12 uur). De farmacokinetiek van ibutilide is lineair met betrekking tot de dosis CORVERT over het dosisbereik van 0,01 mg/kg tot 0,10 mg/kg. De enantiomeren van ibutilide fumaraat hebben farmacokinetische eigenschappen die vergelijkbaar zijn met die van ibutilide fumaraat.

De farmacokinetiek van CORVERT Injection bij patiënten met atriumflutter of atriumfibrilleren is vergelijkbaar, ongeacht het type aritmie, leeftijd en geslacht van de patiënt, of het gelijktijdig gebruik van digoxine, calciumkanaalblokkers of bètablokkers.

Metabolisme en eliminatie

In gezonde mannelijke vrijwilligers werd ongeveer 82% van een dosis ibutilide fumaraat van 0,01 mg/kg in de urine uitgescheiden (ongeveer 7% van de dosis als onveranderd ibutilide) en de rest (ongeveer 19%) werd in de feces teruggevonden.

Echte metabolieten van ibutilide werden gedetecteerd in metabolicprofiling van de urine. Aangenomen wordt dat deze metabolieten voornamelijk worden gevormd doorω-oxidatie gevolgd door sequentiële β-oxidatie van de heptylzijketen van ibutilide. Van de acht metabolieten bezit alleen de ω-hydroxymetaboliet klasse III-elektrofysiologische eigenschappen die vergelijkbaar zijn met die van ibutilide in een in vitro geïsoleerd myocardmodel van een konijn. De plasmaconcentraties van deze actieve metaboliet zijn echter minder dan 10% van die van ibutilide.

Klinische studies

Behandeling met intraveneus ibutilide fumaraat voor acutinatie van recent ontstane atriale flutter/fibrillatie werd geëvalueerd bij 466 patiënten die deelnamen aan twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken. Patiënten hadden hun ritmestoornissen al 3 uur tot 90 dagen, waren gedurende ten minste 2 weken geanticoaguleerd indien het atriumfibrilleren langer dan 3 dagen aanwezig was, hadden een serumkalium van ten minste 4,0 mEq/L en een QTc van minder dan 440 msec, en werden gedurende ten minste 24 uur met telemetrie bewaakt. De patiënten mochten geen klasse I of andere klasse III antiaritmica gebruiken (deze moesten ten minste 5 halfwaardetijden voor de infusie worden gestaakt), maar mochten wel calciumkanaalblokkers, bètablokkers of digoxine gebruiken. In één proef werden afzonderlijke infusies van 10 minuten van 0,005 tot 0,025 mg/kg in parallelle groepen getest (0,3 tot 1,5 mg bij een persoon van 60 kg). In het tweede onderzoek werden maximaal twee infusen met ibutilidefumaraat geëvalueerd: het eerste infuus van 1,0 mg en het tweede 10 minuten na de eerste infusie van 0,5 of 1,0 mg. In een derde dubbelblind onderzoek werden 319 patiënten met atriumfibrilleren of atriumflutter van 3 uur tot 45 dagen gerandomiseerd naar eenmalige, 10 minuten durende intraveneuze infusies met hetzij sotalol (1,5 mg/kg) of CORVERT (1 mg of 2 mg). Bij patiënten met atriumflutter converteerde 53% van de patiënten die 1 mg ibutilide fumaraat kregen en 70% van de patiënten die 2 mg ibutilide fumaraat kregen, vergeleken met 18% van de patiënten die sotalol kregen. Bij patiënten met atrialfibrillatie converteerde 22% die 1 mg ibutilide fumaraat kregen en 43% die 2 mg ibutilide fumaraat kregen, vergeleken met 10% van de patiënten die sotalol kregen.

Patiënten in de registratieonderzoeken waren hemodynamisch stabiel. Patiënten met specifieke cardiovasculaire aandoeningen zoals symptomatisch hartfalen, recent acuut myocardinfarct en angina werden uitgesloten.Ongeveer tweederde had cardiovasculaire symptomen, en de meerderheid van de patiënten had linkeratriumvergroting, verminderde linkerventrikel ejectiefractie, een voorgeschiedenis van valvulaire aandoeningen of een voorgeschiedenis van atriumfibrilleren of -fladderen. Elektrische cardioversie was toegestaan 90 minuten nadat de infusie was voltooid. Patiënten konden 4 uur na de infusie andere antiaritmica toegediend krijgen.

Resultaten van de eerste twee studies zijn te zien in onderstaande tabellen. Conversie van atriumflutter/fibrilleren trad meestal op (70% van degenen die converteerden) binnen 30 minuten na het begin van de infusie en was dosisafhankelijk. De laatste conversie die werd waargenomen was 90 minuten na het begin van de infusie. De meeste geconverteerde patiënten bleven gedurende 24 uur in normaal sinusritme. De totale respons bij deze patiënten, gedefinieerd als beëindiging van aritmieën gedurende enige tijd tijdens of binnen 1 uur na voltooiing van de infusie van de gerandomiseerde dosis, lag tussen 43% en 48% bij doses hoger dan 0,0125 mg/kg (versus 2% voor placebo). De 24-uursresponsen waren vergelijkbaar. Voor deze atriale ritmestoornissen was ibutilide effectiever bij patiënten met flutter dan met fibrillatie ( ≥ 48% vs ≤ 40%).

PERCENT VAN DE PATIËNTEN DIE CONVERTEERDEN (Eerste proef)

		Placebo	Ibutilide
			0.005 mg/kg	0.01 mg/kg	0.015 mg/kg	0.025 mg/kg
	n	41	40	38	40
Beide	Initieel*	2	12	33	45	48
	Na 24 uur†	2	12	28	42	43
Atrial flutter	Initially*	0	14	30	58	55
	Op 24 uur†	0	14	30	58	50
Atriumfibrilleren	Initieel*	5	10	35	32	40
	Na 24 uur†	5	10	25	26	35
*Percentage patiënten dat binnen 70 minuten na de start van het infuus converteerde. †Percentage patiënten dat 24 uur na toediening in sinusritme bleef.

PERCENT VAN DE PATIËNTEN DIE CONVERTERDEN (tweede proef)

		Placebo	Ibutilide
			1.0 mg/0,5 mg	1,0 mg/1.0 mg
	n	86	94
Beiden	Initieel*	2	43	44
	Na 24 uur†	2	34	37
Atrial flutter	Initieel*	2	48	63
	Na 24 uur†	2	45	59
Aterieel fibrilleren	Initieel*	2	38	25
	Na 24 uur†	2	21	17
*Percent van patiënten die binnen 90 minuten na de start van het infuus converteerden. †Percentage patiënten dat 24 uur na toediening in sinusritme bleef.

Het aantal patiënten dat aan het eind van 24 uur in het geconverteerde ritme bleef, was iets lager dan het aantal patiënten dat aanvankelijk converteerde, maar het verschil tussen de conversiepercentages voor ibutilide in vergelijking met placebo was nog steeds statistisch significant. Bij follow-up op lange termijn bleef ongeveer 40% van alle patiënten recidiefvrij, meestal met chronische profylactische behandeling, 400 tot 500 dagen na de acute behandeling, ongeacht de wijze van conversie.

Patiënten bij wie de aritmie recenter was opgetreden, hadden een hoger conversiepercentage. De responspercentages bedroegen 42% en 50% voor patiënten bij wie het atriumfibrilleren/fladderen minder dan 30 dagen duurde in de twee onderzoeken naar werkzaamheid, vergeleken met 16% en 31% bij patiënten met meer chronische ritmestoornissen.

Ibutilide was even effectief bij patiënten jonger en ouder dan 65 jaar en bij mannen en vrouwen. Vrouwelijke patiënten vormden ongeveer 20% van de patiënten in gecontroleerde studies.

Post-Cardiale Chirurgie

In een dubbelblind, parallel groepsonderzoek werden 302 patiënten met atriumfibrilleren (n=201) of atriumflutter (n=101) die 1 tot 7 dagen na coronaire bypassoperatie of valvulaire chirurgie optraden en 1 uur tot 3 dagen duurden, gerandomiseerd naar twee 10-minuten durende infusies met placebo, of 0,25, 0,5 of 1 mg ibutilide fumaraat. Onder patiënten met atriumflutter waren de conversiepercentages na 1,5 uur: placebo, 4%; 0,25 mg ibutilide fumaraat, 56%; 0,5 mg ibutilide fumaraat, 61%; en 1 mg ibutilide fumaraat, 78%. Onder patiënten met atriumfibrilleren waren de conversiepercentages na 1,5 uur: placebo, 20%; 0,25 mg ibutilide fumaraat, 28%; 0,5 mg ibutilide fumaraat, 42%, en 1 mg ibutilide fumaraat, 44%. De meerderheid van de patiënten (53% en 72% in de dosisgroepen van respectievelijk 0,5 en 1 mg) die naar sinusritme converteerden, bleef gedurende 24 uur in sinusritme. De patiënten kregen in deze studie geen andere antiaritmica binnen 24 uur na de ibutilide fumaraat-infusie.