Craniotabes in Normal Newborns: The Earliest Sign of Subclinical Vitamin D Deficiency

Abstract

Context: Craniotabes bij verder normale pasgeborenen wordt als fysiologisch beschouwd en onbehandeld gelaten.

Doelstelling: Ons doel was om de rol van vitamine D-deficiëntie bij de ontwikkeling van craniotabes bij normale pasgeborenen te onderzoeken.

Ontwerp en Setting: De screening van craniotabes bij pasgeborenen werd uitgevoerd in de grootste obstetrische faciliteit in Kyoto, Japan. Follow-up studie na 1 maand werd uitgevoerd in het Kyoto University Hospital.

Onderwerpen: Een totaal van 1120 opeenvolgende normale Japanse pasgeborenen geboren in mei 2006, tot april 2007, werden opgenomen in de studie.

Main Outcome Measures: De incidentie van craniotabes werd elke maand gescoord. Neonaten met craniotabes werden 1 maand gevolgd met metingen van serum calcium, fosfor, alkalische fosfatase (ALP), intact PTH, 25-OH vitamine D (25-OHD), urine calcium, fosfor, creatinine, en röntgenfoto’s van de hand.

Resultaten: Craniotabes was aanwezig bij 246 (22,0%) pasgeborenen, en de incidentie had duidelijke seizoensgebonden variaties, het hoogst in april-mei en het laagst in november. Na 1 maand hadden zuigelingen met craniotabes een significant hoger serum ALP vergeleken met normale pasgeborenen; 6,9% van hen had een verhoogd intact PTH van meer dan 60 pg/ml, en 37,3% had 25-OHD van minder dan 10 ng/ml. Bij een afzonderlijke analyse volgens de voedingsmethode vertoonde 56,9% van de zuigelingen die borstvoeding kregen 25-OHD van minder dan 10 ng/ml, terwijl geen van de zuigelingen die flesvoeding of gemengde voeding kregen dit had, en borstgevoede zuigelingen hadden een significant hoger serum PTH en ALP in vergelijking met zuigelingen die flesvoeding of gemengde voeding kregen.

Samenvatting: Deze resultaten suggereren dat craniotabes bij normale pasgeborenen geassocieerd is met vitamine D deficiëntie in utero, en de deficiëntie persisteert op 1 maand bij velen van hen, vooral wanneer borstvoeding wordt gegeven.

Craniotabes is een verweking van schedelbeenderen waarvan bekend is dat ze geassocieerd is met een verscheidenheid aan pathologische aandoeningen, waaronder rachitis, hypervitaminose A, osteogenesis imperfecta, hydrocephalus, of congenitale syfilis. Anderzijds is craniotabes bij verder normale pasgeborenen grotendeels beschouwd als een fysiologische aandoening zonder noodzaak tot behandeling (1, 2). Medline Plus van de U.S. National Library of Medicine en het National Institute of Health beveelt in feite geen tests of behandeling aan voor craniotabes bij normale pasgeborenen (http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001591.htm). Dit komt deels omdat de aandoening wordt aangetroffen bij een aanzienlijk percentage van verder normale pasgeborenen, tot 30%, en gewoonlijk zelfbegrenzend is, genezend binnen 2-3 maanden (1). Bovendien hebben eerdere kleinschalige studies geen lager serum 25-OH vitamine D (25-OHD) aangetoond bij moeders van pasgeborenen met craniotabes in vergelijking met dat van moeders van pasgeborenen zonder craniotabes (3). Momenteel wordt een subtiele verandering van het calciummetabolisme of fysieke compressie als gevolg van vroege betrokkenheid gepostuleerd als oorzaken van deze “goedaardige” craniotabes (1).

Echter, gezien de resultaten van recente rapporten die de hoge incidentie van vitamine D-tekort bij zwangere vrouwen aantonen (4-8), betekent een hogere incidentie van craniotabes bij normale pasgeborenen niet noodzakelijk dat de aandoening fysiologisch is. Bovendien zijn er nu overtuigende aanwijzingen dat een tijdelijk vitamine D-tekort in de baarmoeder of in de zuigelingenleeftijd kan leiden tot een verhoogd risico op diabetes type 1 bij kinderen of een verminderde botmassa later in het leven (9, 10). Verhoogde risico’s worden ook gesuggereerd voor andere aandoeningen zoals astma bij kinderen (11), infecties van de lagere luchtwegen in de kindertijd (12), of zelfs schizofrenie (13). Als craniotabes bij normale pasgeborenen een mild vitamine D-tekort in utero weerspiegelt, en als de aandoening langer aanhoudt in de kindertijd, zou dit kunnen leiden tot een verscheidenheid aan gezondheidsproblemen later in het leven.

In deze studie, om de vraag te beantwoorden of craniotabes bij normale pasgeborenen echt een goedaardige aandoening is die geen aandacht vereist, hebben we 1120 opeenvolgende normale pasgeborenen, geboren in één ziekenhuis in Kyoto, Japan, systematisch gescreend op tekenen van craniotabes. Japan is een land waar noch voor zwangere vrouwen noch voor zuigelingen die borstvoeding krijgen systematische vitamine D-suppletie wordt toegepast. De meeste voedingsproducten zijn niet verrijkt met vitamine D, met uitzondering van een paar producten, waaronder zuigelingenvoeding. Wij veronderstelden dat als craniotabes bij normale pasgeborenen werkelijk een gevolg zijn van een vitamine D-tekort in utero, de incidentie beïnvloed zou moeten worden door de maand van geboorte, net als bij andere symptomen veroorzaakt door vitamine D-tekort; daarom analyseerden wij eerst de seizoensvariatie in de incidentie van craniotabes. De effecten van een verscheidenheid aan andere maternale en foetale condities werden ook geanalyseerd. Pasgeborenen met craniotabes werden vervolgens na 1 maand gevolgd om hun postnatale vitamine D en calcium metabolisme status te onderzoeken met speciale nadruk op de relatie met de methode van voeding: borstvoeding of flesvoeding/gemengde voeding.

Onderwerpen en Methoden

Studieonderwerpen

Met geïnformeerde toestemming werden 1120 opeenvolgende, normale Japanse pasgeborenen, geboren in het Adachi Ziekenhuis van mei 2006 tot april 2007, ingeschreven in de studie. Het ziekenhuis is gelegen in Kyoto (breedtegraad 35,018° noorderbreedte, bevolking ∼1.470.000) op het Japanse vasteland, waar het 4.446,9 uur per jaar licht is. Het ziekenhuis is de grootste verloskundige faciliteit in de stad en behandelt de bevallingen van voornamelijk Japanse vrouwen uit de middenklasse. Premature pasgeborenen met een geboortegewicht van minder dan 2000 g, of pasgeborenen die medische hulp nodig hadden, zoals het toedienen van iv-vloeistof of het gebruik van extra medicatie om hun homeostase te behouden, werden uitgesloten van het onderzoek. Het studieprotocol werd goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraad van het Adachi Ziekenhuis.

Methodes

Neonaten werden gecontroleerd op de aanwezigheid van craniotabes door een enkele, deskundige kinderarts (J.Y.) op 5-7 d van de leeftijd als onderdeel van routinematige ontslagonderzoeken. Craniotabes werden positief bevonden wanneer de schedelbeenderen reversibel bogen door druk met de vingers van de onderzoeker (“pingpongbal schedel”). De incidentie van craniotabes werd vervolgens gecorreleerd met de maand van geboorte om de seizoensvariatie te onderzoeken. De invloed van bijkomende factoren, leeftijd van de moeder bij de bevalling, aantal zwangerschappen, geboortegewicht en zwangerschapsweken, werd ook geanalyseerd. Neonaten met craniotabes werden vervolgens op de leeftijd van 1 maand opgevolgd met lichamelijk onderzoek door dezelfde kinderarts (J.Y.), en bloedchemie, waaronder serum calcium, fosfor, alkalische fosfatase (ALP), intact PTH, 25-OHD, spot urinechemie voor calcium, fosfor, creatinine, en röntgenfoto’s van de hand voor tekenen van rachitis. De serumconcentratie van 25-OHD werd gemeten met de RIA-test (25-hydroxyvitamine D 215I-RIA kit; DiaSorin Inc., Stillwater, MN), en het intacte PTH werd gemeten met de immunochemiluminometrische test (ECLusys PTH; Roche Diagnostics Corp., Basel, Zwitserland). Alle laboratorium- en radiologische gegevens werden verkregen in het Universitair Ziekenhuis van Kyoto. Cupping van het distale uiteinde van de ellepijp werd beschouwd als het vroegste teken van rachitis. De röntgenfoto’s werden blind beoordeeld door twee onderzoekers (J.Y. en T.Y.) en alleen als positief beschouwd wanneer beiden tot dezelfde conclusie kwamen. De resultaten werden vervolgens afzonderlijk geanalyseerd volgens de wijze van voeding, d.w.z. borstvoeding of flesvoeding/gemengde voeding. Wanneer de gemiddelde inname van flesvoeding meer dan 40 ml/d bedroeg, werd deze geclassificeerd als gemengde voeding. Omdat het ethisch moeilijk is bloedmonsters te nemen van normale zuigelingen voor dit specifieke project, werden gelijktijdig geaccumuleerde serum calcium-, fosfor- en ALP-waarden, verkregen van 174 normale zuigelingen in de leeftijd van 25-45 dagen, gebruikt als normale controles. Kort samengevat werden de gegevens gehaald uit het totale register van bloedchemie verkregen in het Kyoto University Hospital, van 1 september 2005, tot 31 augustus 2007. De reagentia en het analyseapparaat waren dezelfde als die gebruikt werden voor de huidige studie. De inclusiecriteria voor normale zuigelingen waren dezelfde als die voor de studie. Bovendien werden zuigelingen uitgesloten waarvan bekend was dat ze aandoeningen hadden zoals grote aangeboren afwijkingen, abnormaal calciummetabolisme, acute ziekten, abnormale leverfunctietests of hypoalbuminemie die het serumcalcium, -fosfor of -ALP zouden kunnen beïnvloeden.

Statistische analyses voor vergelijking van de gemiddelden werden uitgevoerd door de ongepaarde t-test, en frequentietabellen werden geanalyseerd door de χ2-test voor trend, waarbij P-waarden minder dan 0,05 als significant werden beschouwd.

Resultaten

Tabel 1 toont de profielen van de pasgeborenen die aan de studie deelnamen. Op de leeftijd van 5-7 dagen bleken 246 pasgeborenen (22,0%) craniotabes te hebben, die typisch werden aangetroffen in de pariëtale beenderen rond de sagittale hechtdraad. Figuur 1 toont de incidentie van craniotabes gesorteerd op de maand van geboorte. De incidentie was het hoogst bij neonaten geboren in april-mei en het laagst bij die geboren in november. Voor het overige was er geen significant verband tussen de incidentie van craniotabes en de leeftijd van de moeder, het aantal zwangerschappen, het geboortegewicht of de zwangerschapsweken, hoewel neonaten met een vroegere zwangerschapsduur en een lager geboortegewicht een hogere incidentie vertoonden (tabel 2).

Van de 246 pasgeborenen met craniotabes, ondergingen er 233 een controle na 1 maand. Bij 63 (27,0%) van de pasgeborenen bleef de craniotabes bestaan. Röntgenfoto’s van de handen toonden de vroegste tekenen van rachitis bij 68 (29,2%). Van de 63 kinderen met craniotabes, hadden 24 ook radiologische tekenen van rachitis. Het gemiddelde serum ALP was significant hoger in de craniotabes groep vergeleken met normale controles, terwijl er geen significante verschillen waren in serum calcium en fosfor tussen deze groepen (Tabel 3). Hoewel er geen gegevens van normale controles waren voor serum intact PTH op 1 maand, vertoonden 16 (6,9%) van de craniotabes-groep intacte PTH-spiegels die hoger waren dan de conventionele normale bovengrens van 60 pg/ml (60 ng/liter). Bovendien hadden 87 (37,3%) van de craniotabes-groep een serum 25-OHD van minder dan 10 ng/ml (25 nmol/liter). Deze resultaten suggereren dat de metabole afwijkingen veroorzaakt door vitamine D-tekort in utero na 1 maand nog aanwezig waren bij veel van de zuigelingen bij wie bij de geboorte craniotabes werden gevonden.

Alle zuigelingen met serum 25-OHD lager dan 10 ng/ml (25 nmol/liter) werden vervolgens behandeld met 0,25 μg/d oraal alfacalcidol. Craniotabes was bij allen na 3-4 wk niet meer aantoonbaar.

Discussie

Craniotabes bij verder normale pasgeborenen is lang beschouwd als een fysiologische aandoening op basis van kleinschalige studies uitgevoerd in de jaren 1980 (1-3); de duidelijke seizoensgebonden variatie in incidentie suggereert echter sterk dat de aandoening geassocieerd is met vitamine D-tekort in utero, en de seizoensgebonden variatie weerspiegelt waarschijnlijk de blootstellingstijd aan de zon van zwangere vrouwen, omdat de UVB-intensiteit in Kyoto werd gerapporteerd parallel te fluctueren met de daglichturen (16). Bij vergelijking van de maandelijkse daglichturen werd de incidentie van craniotabes ongeveer 4 maanden voor de bevalling beïnvloed door de daglichturen. Na 1 maand vertoonden zuigelingen met neonatale craniotabes een statistisch significante verhoging van het serum ALP vergeleken met normale controles, en sommigen hadden radiologische tekenen van milde rachitis, wat verder het idee ondersteunt dat craniotabes bij normale neonaten een milde vorm van rachitis in utero weerspiegelen. Jammer genoeg, om ethische redenen, zijn de gegevens van normale controles niet afkomstig van de niet-craniotabes groep in de huidige studie. Hoewel de “normale” controles zorgvuldig werden geselecteerd uit de totale registraties van hetzelfde klinisch laboratorium en de bemonsteringsseizoenen gelijkmatig over het jaar waren verdeeld, zou deze controlegroep in feite zuigelingen kunnen omvatten met niet-gedetecteerde craniotabes bij de geboorte. Als de zuigelingen zonder craniotabes strikt waren geselecteerd, zou het verschil in ALP dus nog groter kunnen zijn geweest. Hoewel we niet beschikken over de feitelijke gegevens over de calciuminname van de moeders tijdens de zwangerschap, is de totale calciuminname van jonge Japanse vrouwen naar verluidt relatief laag in de lente-zomer (17). Daarom lijken de waargenomen gegevens het idee niet te ondersteunen dat de calciuminname van de moeder tijdens de zwangerschap verantwoordelijk zou kunnen zijn voor neonatale craniotabes. Evenzo is het onwaarschijnlijk dat deze mechanische factoren een dergelijke seizoensgebonden variatie hebben.

Het belangrijkste is dat vitamine D-tekort zou kunnen blijven bestaan, vooral bij borstgevoede zuigelingen zonder vitamine D-suppletie. Meer dan de helft van de borstgevoede zuigelingen met craniotabes vertoonden serum 25-OHD-spiegels van minder dan 10 ng/ml (25 nmol/liter) na 1 maand. Sommige van deze zuigelingen vertoonden openlijke secundaire hyperparathyroïdie. Serum ALP niveaus van zuigelingen met craniotabes waren verhoogd in vergelijking met normale controles, en gemiddeld vertoonden borstgevoede zuigelingen een statistisch significante verhoging van ALP en intact PTH in vergelijking met zuigelingen die flesvoeding of gemengde voeding kregen. De reden waarom we geen verschil konden ontdekken in het percentage zuigelingen met resterende craniotabes tussen deze groepen is momenteel onbekend. Een mogelijke verklaring is dat het verschil in vitamine D-status tussen deze groepen niet groot genoeg was om het verschil in genezingstijd te detecteren. In feite, hoewel wij de conventionele 10 ng/ml als cutoff voor serum vitamine D namen, zijn er rapporten die suggereren dat de volledige werking van vitamine D een serumconcentratie hoger dan 30 ng/ml (75 nmol/liter) vereist (14, 15). In dat geval hebben de meeste zuigelingen met flesvoeding/gemengde voeding nog steeds een tekort aan vitamine D.

Vitamine D-deficiëntie is lang beschouwd als de ziekte van het verleden; maar recentelijk hebben verschillende studies een heropleving van vitamine D-deficiëntie gerapporteerd, zelfs in ontwikkelde landen (18, 19). Zwangere vrouwen lopen naar verluidt een risico op vitamine D-tekort (4-8), evenals pasgeborenen, vooral wanneer zij uitsluitend borstvoeding krijgen (8, 20).

Vitamine D-tekort uit zich klassiek in skeletmanifestaties zoals rachitis bij kinderen of osteomalacie bij volwassenen. Bovendien zijn er bij volwassenen met een vitamine D-tekort steeds vaker extra-skeletale verschijnselen gerapporteerd, zoals musculaire hypotonie, stoornissen in de immunomodulatie die leiden tot een verhoogde incidentie van immunologische ziekten zoals multiple sclerose, type 1 diabetes, of zelfs bepaalde vormen van maligniteiten zoals colorectale kanker (21-24). Voorbijgaande vitamine D tekorten in de kindertijd zijn ook gerapporteerd om te leiden tot een verscheidenheid van postnatale morbiditeiten. Hyppönen et al. (9) vergeleken retrospectief de incidentie van type 1 diabetes bij kinderen met of zonder vitamine D-suppletie in de kindertijd en meldden dat de incidentie tot 3-maal hoger is bij kinderen zonder vitamine D-suppletie. Javaid et al. (10) meldden ook dat de botmassa op de leeftijd van 9 jaar significant lager is bij kinderen van wie de moeder een lager serum 25-OHD had tijdens de zwangerschap. Vitamine D-deficiënte zuigelingen zouden ook risico lopen op een verscheidenheid aan microbiële infecties (12). In dit verband meldden Liu et al. (25) onlangs dat Toll-like receptoren een vitamine D-gemedieerde antimicrobiële reactie bij de mens opwekken en dat sera van Afro-Amerikaanse personen een laag 25-OHD gehalte hadden met inefficiënte kathelicidine-gemedieerde antimicrobiële activiteiten. Deze resultaten ondersteunen verder het belang van vitamine D in aangeboren reacties tegen intracellulaire bacteriën, zoals Mycobacterium tuberculosis. Grootschalige, prospectieve epidemiologische studies zijn nodig om de effecten van een vitamine D-tekort op jonge leeftijd op de latere gezondheidstoestand van verder normale pasgeborenen op te helderen. Totdat het hele plaatje van perinatale vitamine D deficiëntie is opgehelderd, stellen wij voor, voor de veiligheid, borstgevoede zuigelingen met craniotabes te behandelen met vitamine D, of bij voorkeur, alle zwangere vrouwen te behandelen met vitamine D.

Acknowledgments

Wij danken de zuigelingen en hun voogden voor deelname aan de studie.

Dit werk werd gedeeltelijk ondersteund door een subsidie toegekend als Novo-Nordisk Japan Growth Award 2006 (aan T.Y.).

Disclosure Statement: De auteurs hebben niets openbaar te maken.

Afkortingen

• ALP,

  Alkalische fosfatase;

• 25-OHD,

  25-OH vitamine D.