Cryptogene cirrose: Huidige kennis en toekomstige richtingen

Cryptogene cirrose (CC) is het eindstadium van een chronische leverziekte waarbij de onderliggende etiologie onbekend blijft nadat uitgebreide klinische, serologische en pathologische evaluaties zijn uitgevoerd. CC draagt wereldwijd bij aan de morbiditeit en mortaliteit in verband met leverziekten en vormt volgens gegevens van het Organ Procurement and Transplantation Network een belangrijke en toenemende indicatie voor orthotope levertransplantatie (OLT) in de Verenigde Staten (figuur 1).1 De prevalentie van CC varieerde in vroegere studies van 5% tot 30% bij patiënten met cirrose, maar is door de vooruitgang op dit gebied en de ontwikkeling van virale hepatitis testen en serologie, evenals andere biomarkers, gedaald tot naar schatting 5%.1

In een poging om mogelijke oorzakelijke factoren te identificeren, richtten vroege studies zich op het beschrijven van niet-herkende prevalentie van virale en niet-virale hepatitis inclusief hepatitis A, B, en C, auto-immuun hepatitis, en occult alcoholgebruik, maar verschoven jaren later toen testen en diagnostische opbrengst verbeterden en onderzoek andere oorzakelijke factoren ophelderde. Metabole oorzaken, waaronder niet-alcoholische vette leverziekte (NAFLD) en niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), het metabool syndroom, diabetes type 2 en zwaarlijvigheid, werden interessant omdat deze vaker werden vastgesteld bij patiënten met CC in vergelijking met andere goed beschreven etiologieën (d.w.z, chronische virale hepatitis, primaire biliaire cirrose, auto-immuunhepatitis en alcoholische leverziekte).2, 3

Voordat de diagnose CC wordt gesteld, moet een uitgebreide evaluatie worden uitgevoerd, inclusief onderzoek naar chronische virale hepatitis, auto-immuunziekten, alcoholmisbruik, blootstelling aan toxinen, vasculaire en biliaire aandoeningen, aangeboren oorzaken en progressie van NAFLD/NASH. Vele oorzaken van chronische leverschade kunnen tot cirrose leiden en het is belangrijk de specifieke oorzaak vast te stellen met het oog op de implicaties voor de behandeling van de patiënten en de resultaten op lange termijn, waaronder levertransplantatie (tabel 1). Histologische beoordeling is belangrijk, omdat specifieke weefseldiagnose klinisch geruisloze gevorderde ziekte kan opsporen en een beoordeling van graad en fibrose kan opleveren, en zo stageringsinformatie voor de clinicus oplevert. Bij mensen met NAFLD/NASH is een agressief beheer van metabole comorbiditeiten zoals diabetes mellitus type 2, dyslipidemie en obesitas belangrijk en kan nuttig zijn, omdat er geen specifieke bewezen behandeling of geneesmiddel voor vette leverziekte is ontwikkeld (tabel 2). Gezien het toegenomen aandeel van de huidige bevolking met risicofactoren voor NASH, zoals zwaarlijvigheid en het metabool syndroom, moet deze onderliggende oorzaak worden vermoed wanneer de evaluatie de clinicus geen aanwijsbare oorzaken oplevert ondanks de aanwezigheid van het metabool syndroom bij de cirrotische patiënt.

Het is aangetoond dat patiënten met NASH en CC met lage Model for End-Stage Liver Disease scores een langzamere progressie hebben in hun klinische beloop en minder kans hebben om OLT ontvangers te zijn in vergelijking met degenen met hepatitis C virus-geassocieerde cirrose (O’Leary, 2011).4 Een single-center studie gericht op het evalueren van langetermijnuitkomsten en overleving bij deze transplantatievrije patiënten rapporteerde vergelijkbare overlevingspercentages bij CC-patiënten in vergelijking met die met alcoholische cirrose, en de mortaliteit werd voornamelijk beïnvloed door leeftijd bij diagnose en Child’s class.4 In vergelijking met patiënten met hepatitis C-virus wordt hepatocellulair carcinoom bij CC-patiënten in een verder gevorderd stadium ontdekt, waardoor de therapeutische opties beperkt zijn en de overlevingsduur korter wordt. Dit kan worden toegeschreven aan een gebrek aan surveillanceprogramma’s bij CC-patiënten.6 Daarom is de verhoogde levergerelateerde morbiditeit en complicatie bij CC-patiënten een belangrijk probleem voor de primaire zorgverleners van deze patiënten. Adequate follow-up, screeningmaatregelen, comorbiditeitmanagement en vroege pre-OLT-verwijzing zijn noodzakelijk om adequate zorg voor patiënten met CC te garanderen.

Histopathologisch onderzoek van het explantaat na OLT kan helpen verborgen etiologieën en laesies te identificeren, maar in bijna 50% tot 60% blijft de oorzaak onopgehelderd.7, 8 Een paar studies hebben de klinische en transplantaatresultaten op lange termijn na OLT onderzocht. Vier van deze studies hebben een lage prevalentie van recidiverende ziekte, gunstige uitkomsten en een overleving die vergelijkbaar is met die van andere ontvangers aangetoond.8-11 In een studie van Álamo et al.,12 waren de percentages chronische afstoting en postoperatieve mortaliteit echter hoger en de overlevingspercentages na 5, 10 en 15 jaar lager dan bij andere OLT etiologieën. Een andere retrospectieve studie toonde een hoger recidief van CC en NASH aan bij post-OLT patiënten en werd geassocieerd met de aanwezigheid van het metabool syndroom, hypertensie en het gebruik van insuline.13 De mogelijkheid van het ontwikkelen van NASH in de post-OLT allograft bij een deel van de getransplanteerde patiënten met CC suggereert echter dat deze oorzaak de onderliggende leverziekte kan zijn geweest die zich nu met recidief presenteert, hoewel de novo NASH ook moet worden overwogen. Studies hebben aangetoond dat histologische veranderingen van NASH mogelijk niet meer kunnen worden geïdentificeerd op het moment van leverbiopsie of explantatie; een aanzienlijk aantal patiënten met CC kan dus een “burnt-out leverziekte” (“burnt-out NASH”) hebben nadat cirrose is vastgesteld.9, 13

Recent onderzoek naar de rol van genetische factoren en trombogenetische en fibrogenetische mechanismen bij de ontwikkeling van cirrose is aan de gang. Een studie in een Kaukasische populatie met cirrose (inclusief CC) waarbij trombofiele genetische factoren een rol speelden, suggereerde dat PAI-1 4G-4G en MTHFR 677TT een rol kunnen spelen als risicofactoren bij de ontwikkeling van leverfibrose en -trombose. De genetica van cirrose moet dus nog verder worden opgehelderd als een mogelijk verband met de ontwikkeling en de resultaten specifiek van patiënten met CC.14

Cryptogene leverziekte blijft een multifactoriële en heterogene aandoening, een uitdaging voor zowel clinici als onderzoekers, en verdient verder onderzoek om de pathofysiologie en de natuurlijke geschiedenis ervan te beschrijven. Onderzoek is gerechtvaardigd in een poging om risicofactoren te definiëren, karakterisering te verbeteren, en oorzakelijk verband te bepalen. Het zich ontwikkelende gebied van de genetica en gen-omgevingsinteracties kan een basis bieden om oorzaak-gevolgrelaties te bepalen. Er zijn meer gegevens nodig over de resultaten en overleving naOLT in verschillende bevolkingsgroepen. Analyse van explantaten en histopathologische herevaluatie kunnen klinische aanwijzingen geven om eerder uitgesloten oorzakelijke factoren te heroverwegen. Met nieuwe ontwikkelingen op het gebied van de hepatologie kunnen we deze aandoening misschien ophelderen en de behandeling van getroffen patiënten verbeteren, evenals de resultaten op lange termijn bij degenen die een transplantatie ondergaan.