Het verhaal speelt zich af in het decor van vele King-verhalen: het fictieve stadje Castle Rock, Maine. Het verhaal draait om twee plaatselijke families en wordt afgewisseld met vignetten uit het ogenschijnlijk alledaagse leven van diverse andere inwoners. Er zijn geen hoofdstuktitels, maar pauzes tussen de passages geven aan wanneer het verhaal naar een ander perspectief overschakelt.
De middenklasse Trentons zijn onlangs vanuit New York City naar Castle Rock verhuisd, met hun vier jaar oude zoon, Tad. Vic Trenton ontdekt dat zijn vrouw, Donna, onlangs een affaire heeft gehad met een tennisspeler genaamd Steve Kemp. Te midden van deze spanningen in het gezin gaat Vic’s reclamebureau, Ad Worx, failliet door een schandaal rond een graansoort genaamd Red Razberry Zingers. Vic, en zijn zakenpartner Roger Breakstone, zijn gedwongen de stad uit te reizen, waardoor Tad en Donna alleen thuis blijven.
De arbeiders Cambers, ondertussen, zijn al lang inwoners van Castle Rock. Joe is een monteur die zijn vrouw, Charity, en hun tien jaar oude zoon, Brett, domineert en mishandelt. Charity wint een loterijprijs van 5.000 dollar en gebruikt de opbrengst om Joe zover te krijgen dat ze Brett meeneemt op een reis naar Charity’s zus Holly in Connecticut. Joe stemt toe en wil in het geheim de tijd gebruiken om een plezierreisje naar Boston te maken met zijn vriend en alcoholische gepensioneerde dierenarts, Gary Pervier.
Terwijl de Cambers zich klaarmaken voor hun respectieve reizen, jaagt hun hond Cujo, een grote goedmoedige Sint Bernard, op een wild konijn in de velden rond hun huis en steekt zijn hoofd in de ingang van een kleine kalksteengrot. Een vleermuis bijt hem in de neus en besmet hem met hondsdolheid. Charity en Brett verlaten de stad, en terwijl ze weg zijn, doodt Cujo Gary Pervier, en uiteindelijk ook Joe Camber.
Donna, alleen thuis met Tad, brengt hun defecte Ford Pinto naar de Cambers voor reparaties. De auto gaat stuk in de tuin van Camber, en als Donna Joe probeert te vinden, verschijnt Cujo en valt haar aan. Ze klimt terug in de auto als Cujo begint aan te vallen. Donna en Tad zitten gevangen in hun voertuig, waarvan het interieur steeds heter wordt in de zomerzon. Tijdens een ontsnappingspoging wordt Donna in haar buik en been gebeten, maar ze overleeft het en ontsnapt terug de auto in. Ze is van plan om naar het huis te rennen maar ziet van het idee af omdat ze vreest dat de deur op slot zal zijn en dat ze vervolgens zal worden gedood door Cujo, waardoor haar zoon alleen achterblijft.
Vic keert terug naar Castle Rock na een aantal mislukte pogingen om Donna te contacteren en verneemt van de politie dat Steve Kemp, de man met wie Donna een affaire had, wordt verdacht van het plunderen van zijn huis en mogelijk het ontvoeren van Donna en Tad. Om alle aanwijzingen te onderzoeken, stuurt de staatspolitie Castle Rock Sheriff George Bannerman naar het huis van de Cambers, maar Cujo valt hem aan en doodt hem. Donna, die getuige is van de aanval en zich realiseert dat Tad in gevaar is te sterven door uitdroging, vecht met Cujo en doodt hem. Vic komt snel daarna met de autoriteiten aan, maar Tad is al gestorven aan uitdroging en een hitteberoerte. Donna wordt met spoed naar het ziekenhuis gebracht, en Cujo’s hoofd wordt verwijderd voor een biopsie om te controleren op hondsdolheid voorafgaand aan de crematie van zijn overblijfselen.
De roman eindigt enkele maanden later met zowel de Trenton als de Camber families die proberen verder te gaan met hun leven. Donna is klaar met haar behandeling tegen hondsdolheid en haar huwelijk met Vic heeft het overleefd. Charity geeft Brett een nieuwe, gevaccineerde puppy genaamd Willie. Een naschrift zegt dat het gat waar Cujo het konijn in heeft gejaagd niet is ontdekt. Het herinnert de lezer er ook aan dat Cujo een goede hond was die altijd probeerde zijn baasjes gelukkig te houden, maar de ravage van hondsdolheid dreef hem tot geweld.