Dr. Dunbar’s onderzoek in de Translational Stem Cell Biology Branch (TSCBB) strekt zich uit van fundamenteel laboratoriumonderzoek tot baanbrekende klinische trials gericht op stamcelbiologie en hematopoiese – de ontwikkeling en differentiatie van beenmergstamcellen in meerdere soorten bloedcellen. Hematopoëse vindt gedurende het hele leven plaats, en disfunctie van deze processen kan in verband worden gebracht met lage bloedwaarden, zoals bij aplastische anemie, of leukemie. Veel van het onderzoek in de TSCBB is gericht op het begrijpen van het proces van hematopoëse zoals dat plaatsvindt in het lichaam, waarbij gebruik wordt gemaakt van geavanceerde moleculaire technologieën zoals genetische barcoding en single cell genexpressieanalyses om de “stamboom” te begrijpen die stamcellen verbindt met hun dochtercellen en uiteindelijk met de volwassen circulerende bloedcellen. Al meer dan vijfentwintig jaar maakt de onderzoeksgroep van Dr. Dunbar gebruik van het resus makaak transplantatiemodel om hematopoëse te bestuderen, met een unieke relevantie voor het begrijpen van menselijke hematopoëse. Deze studies hebben inzicht verschaft in stamcelfrequentie, levensduur, veroudering, geografische locatie en differentiatie. Recentelijk heeft deze onderzoeksbenadering het eerste directe bewijs opgeleverd voor zelfvernieuwing en lange-termijn persistentie van rijpe natural killer cellen, een slecht begrepen celpopulatie die in staat is om kanker en virale infecties te bestrijden, met relevantie voor de instandhouding van NK-celgeheugen.
De TSCBB houdt zich ook bezig met het ontwerpen en optimaliseren van methoden om hematopoietische stamcellen genetisch te wijzigen of te corrigeren, met een directe vertaling naar gentherapieën voor de mens. De onderzoeksgroep heeft zich geconcentreerd op het begrijpen en verbeteren van de veiligheid en effectiviteit van een verscheidenheid van vectoren voor genoverdracht die integreren in het genoom van hematopoietische stamcellen, met inbegrip van muriene retrovirussen, aviaire retrovirussen, en lentivirussen. Deze translationele studies hebben cruciale informatie opgeleverd voor de verbetering van klinische gentherapieën gericht op bloedziekten zoals erfelijke immunodeficiënties en sikkelcelanemie. Recentelijk heeft de groep zich geconcentreerd op “gene editing”-technologieën, zoals CRISPR/Cas9, om het genoom te corrigeren of te wijzigen op specifieke genendoelwitten met snelle vooruitgang, het creëren van modellen van menselijke hematopoietische stamcelveroudering en het gebruik van “gene editing” om potentiële toxiciteit van CAR-T-cellen gericht tegen leukemie te overwinnen.
De TSCBB heeft zich ook toegelegd op andere soorten stamcellen, met name geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC), waarbij gebruik wordt gemaakt van technologieën om elk volwassen celtype om te zetten in zeer primitieve stamcellen die in staat zijn alle soorten weefsels en organen te regenereren. De Dunbar-onderzoeksgroep was de eerste die resus makaak iPSC creëerde, en heeft dit resus iPSC-model verder gebruikt om veilige en doeltreffende benaderingen voor weefsel- en orgaanregeneratie te ontwikkelen. Actieve onderzoeksrichtingen omvatten het testen van in vivo hartregeneratie door resus makaak iPSC na myocardinfarct.
In samenwerking met andere NHLBI-onderzoekers, hebben Dr. Dunbar en haar groep baanbrekende pogingen geleid om menselijke hematopoietische stamcellen in vivo te stimuleren, met name bij patiënten met ernstige refractaire aplastische anemie. Het kleine moleculaire orale geneesmiddel eltrombopag bleek het bloedbeeld bij patiënten met deze aandoening in ongeveer 50% van de gevallen te verbeteren, en dit NHLBI-onderzoek resulteerde in de eerste FDA-goedkeuring voor een nieuw geneesmiddel voor de behandeling van aplastische anemie in meer dan 30 jaar.
- NHLBI Orloff Award 2015: Cynthia Dunbar
- NCBI PubMed Publications: Dunbar CE