Study Oversight
De studie werd uitgevoerd en gecontroleerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki, Good Clinical Practice-richtlijnen, en wordt gerapporteerd in overeenstemming met het protocol en het plan voor statistische analyse dat is opgenomen in het protocol14 dat samen met de volledige tekst van dit artikel beschikbaar is op NEJM.org. De Health Research Council of New Zealand financierde de proef, inclusief de vergoeding van Quitline, die werd ingeschakeld om deelnemers te werven. Cytisine werd gratis geleverd door de fabrikant, Sopharma. De onderzoeksraad, Sopharma, en de Extab Corporation hadden geen rol in de opzet van het onderzoek, de verzameling, analyse of interpretatie van de gegevens, of het schrijven van het rapport voor publicatie. Het protocol werd goedgekeurd door de Nieuw-Zeeland Multi-Region Ethics Committee en de Standing Committee on Therapeutic Trials. Alle deelnemers gaven mondelinge geïnformeerde toestemming. Alle auteurs waren betrokken bij de opzet en uitvoering van de proef en bij het schrijven van het manuscript. De eerste en tweede auteur hielden toezicht op de uitvoering van de studie, de zevende auteur voerde alle statistische analyses uit en de eerste auteur hield toezicht op het schrijven van het manuscript.
Deelnemers
Deze studie met parallelle groep, gerandomiseerde, gecontroleerde, niet-inferioriteit werd uitgevoerd in Nieuw-Zeeland.14 De eerste randomisatie werd uitgevoerd op 29 maart 2011 en de laatste follow-up vond plaats op 4 februari 2013. Rokers werden gerekruteerd via de nationale stoplijn van Nieuw-Zeeland. Om aan het onderzoek deel te nemen, moesten de deelnemers ten minste 18 jaar oud zijn, dagelijks roken en gemotiveerd zijn om te stoppen. Potentiële deelnemers werden uitgesloten als ze zwanger waren of borstvoeding gaven, rookstopmedicatie gebruikten, waren ingeschreven in een ander stopprogramma of onderzoek, een zelfgerapporteerd feochromocytoom hadden, een systolische bloeddruk van meer dan 150 mm Hg, een diastolische bloeddruk van meer dan 100 mm Hg, of beide hadden, schizofrenie hadden, of een zelfgerapporteerd cardiovasculair voorval hadden gehad in de 2 weken vóór de inschrijving voor het onderzoek.
Randomisatie
Deelnemers die in aanmerking kwamen en de stoplijn hadden gebeld, werden per computer willekeurig toegewezen aan nicotinevervangingstherapie of cytisine in een 1:1 verhouding. Randomisatie werd gestratificeerd met gebruik van minimalisatie volgens geslacht, etniciteit (Maori, Pacific Islander, of niet-Maori en niet-Pacific Islander), en sigarettenafhankelijkheid, die werd bepaald door middel van de Fagerström Test van Sigarettenafhankelijkheid, waarbij rokers werden toegewezen aan een van de twee groepen: degenen met scores van 5 of lager, wat duidt op een lagere afhankelijkheid, en degenen met scores hoger dan 5, wat duidt op een grotere afhankelijkheid.15,16 De deelnemers en de onderzoekers die de uitkomstgegevens verzamelden, waren op de hoogte van de toewijzing van de behandeling.
Procedures
Alle deelnemers kregen telefonisch gedragsmatige ondersteuning van lage intensiteit aangeboden (gemiddeld drie telefoontjes van elk 10 tot 15 minuten van Quitline-adviseurs gedurende een periode van 8 weken). Deelnemers die nicotinevervangingstherapie kregen, ontvingen van Quitline vouchers die bij openbare apotheken konden worden ingewisseld voor nicotinepleisters (in doses van 7 mg, 14 mg of 21 mg) en voor kauwgom (2 mg of 4 mg) of zuigtabletten (1 mg of 2 mg) of zowel kauwgom als zuigtabletten tegen een kostprijs van NZ$3 voor een 8 weken durende levering van elk item (het equivalent van €2, of ongeveer $2,50 in Amerikaanse dollars). Het type en de sterkte van de nicotinevervangende therapie werden bepaald door de Quitline adviseurs in overeenstemming met de nationale richtlijnen17 voor het stoppen met roken en de voorkeur van de deelnemers. De cytisinegroep ontving een 25-daagse kuur van tabletten per koerier en werd gevraagd hun roken in hun eigen tempo te verminderen gedurende de eerste 4 dagen van de behandeling, zodat ze op de 5e dag helemaal niet meer rookten (d.w.z. hun “stopdatum”). De deelnemers volgden het door de fabrikant aanbevolen doseringsschema: dagen 1 tot en met 3, één tablet om de 2 uur gedurende de hele wakkere dag (maximaal zes tabletten per dag); dagen 4 tot en met 12, één tablet om de 2,5 uur (maximaal vijf tabletten per dag); dagen 13 tot en met 16, één tablet om de 3 uur (maximaal vier tabletten per dag); dagen 17 tot en met 20, één tablet om de 4 tot 5 uur (drie tabletten per dag); en dagen 21 tot en met 25, één tablet om de 6 uur (twee tabletten per dag). Deelnemers in de cytisinegroep ontvingen ook de vouchers voor nicotinevervangingstherapie die naar de deelnemers in de nicotinevervangingstherapiegroep waren gestuurd. Hun werd gevraagd de cytisinetabletten gedurende 25 dagen in te nemen. Als ze tegen die tijd niet gestopt waren met roken, of als ze na die tijd voortdurende ondersteuning nodig hadden om niet te roken, moesten ze de bonnen inwisselen voor nicotinevervangingstherapie.
Op baseline werden gegevens verzameld over demografische gegevens, rookgeschiedenis, gelijktijdige medicatie, motivatie om te stoppen met roken (waarbij een score van 1 duidt op een zeer geringe motivatie en een score van 5 op een zeer grote motivatie), ontwenningsverschijnselen en drang om te roken (beide beoordeeld met de Mood and Physical Symptoms Scale, waarbij de symptomen werden gewaardeerd op een schaal van 1 tot 5, waarbij 1 duidt op geen en 5 op de meest ernstige, en de drang om te roken gescoord op een schaal van 0 tot 10, waarbij hogere scores duiden op een sterkere drang om te roken en een langere duur van deze drang),18 alcoholgebruik (beoordeeld met de Alcohol Use Disorders Identification Test , gewaardeerd op een schaal van 0 tot 12, waarbij hogere scores duiden op een groter risico van alcoholverslaving),19 en tevredenheid met roken (beoordeeld met de aangepaste Cigarette Evaluation Questionnaire, die 12 subschalen omvat; Bij elke subschaal duidde een score van 1 op helemaal niet tevreden en een score van 7 op zeer tevreden).20
Het primaire resultaat was ononderbroken abstinentie van roken (zelfgerapporteerde abstinentie sinds de dag van stoppen, met een toeslag voor het roken van een totaal van vijf sigaretten of minder,21 inclusief gedurende de voorgaande 7 dagen) 1 maand na de dag van stoppen. Secundaire uitkomsten beoordeeld op 1 week en op 1, 2 en 6 maanden na de stopdag waren zelfgerapporteerde therapietrouw (het totale aantal ingenomen cytisine tabletten of het type, de sterkte en de hoeveelheid gebruikte nicotinevervangende therapie); alcoholgebruik19; motivatie om te stoppen; symptomen van tabaksontwenning; en de sterkte van de drang om te roken en de duur van deze drang18; 7-daagse prevalentie voor abstinentie (geen sigaretten, geen enkel trekje, in de afgelopen 7 dagen)21; voortdurende abstinentie; tevredenheid met roken20; bijkomende medicatie; en, indien nog steeds gerookt, datum waarop weer dagelijks gerookt werd en het aantal sigaretten dat per dag gerookt werd. Zelfgerapporteerde ongewenste voorvallen werden bij elk follow-up gesprek geregistreerd, gecodeerd volgens de International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, Tenth Revision, Australian Modification, en door een arts geclassificeerd als niet-ernstig of ernstig (gedefinieerd als dood, levensbedreigend, ziekenhuisopname, of anderszins medisch belangrijk) en volgens ernst (licht – bewustzijn van voorval maar gemakkelijk te verdragen; matig – ongemak groot genoeg om enige interferentie met gebruikelijke activiteit te veroorzaken; of ernstig – niet in staat om gebruikelijke activiteit uit te voeren). Alle ongewenste voorvallen werden beoordeeld door een onafhankelijk comité voor gegevensveiligheid en toezicht. Na 1 week en 1 maand vroegen we de deelnemers in de cytisinegroep ook of ze cytisine zouden aanbevelen als hulpmiddel bij het stoppen met roken.
Statistische analyse
Voor onze steekproef van 1310 personen (655 per groep) gingen we uit van een verlies van 20% tot follow-up en een power van 90% bij het eenzijdige significantieniveau van 0,025 (het equivalent van een tweezijdig significantieniveau van 0,05) om een verschil van 5% in het stoppen met roken na 1 maand tussen de groepen te detecteren. Het 1-maanden-onderbrekingspercentage in de cytisinegroep werd verondersteld 55% te zijn, halverwege tussen de schatting van 60% voor varenicline8 en 50% voor nicotinevervangingstherapie.22 Een non-inferioriteitsmarge van verschil tussen de groepsproporties werd vastgesteld op 5%.
Analyses werden uitgevoerd met SAS Software, versie 9.3 (SAS Institute), en werden geleid door een vooraf gespecificeerd plan. Non-inferioriteit voor het primaire resultaat werd geëvalueerd door te kijken of de ondergrens van de tweezijdige 95%-betrouwbaarheidsintervallen voor het risicoverschil in stoppercentages tussen de groepen boven de non-inferioriteitsgrens van -5 lag. De primaire analyses werden uitgevoerd op een intention-to-treat basis (deelnemers voor wie uitkomsten ontbraken werden verondersteld te roken). In het geval dat noninferioriteit duidelijk was, werd volgens dezelfde aanpak beoordeeld of cytisine een effectiviteit had die superieur was aan die van nicotinevervangingstherapie, maar werd vergeleken met een nulverschil. Per-protocol analyses sloten deelnemers uit die op 1 maand ontbrekende gegevens hadden of die belangrijke protocolovertredingen hadden (b.v. overlijden, zwangerschap, terugtrekking uit de studie, verlies van follow-up, of niet-naleving). Naleving in de cytisinegroep werd gedefinieerd als 80% of meer van het vereiste aantal tabletten hebben ingenomen binnen 1 maand na de stopdatum (d.w.z. 80 tabletten of meer). Naleving in de nicotinevervangende therapiegroep werd gedefinieerd als het hebben gebruikt van nicotinevervangende therapie zowel 1 week als 1 maand na de stopdatum. Deelnemers met ontbrekende gegevens werden verondersteld zich niet aan de onderzoeksregeling te houden. Er werd ook een volledige gevalsanalyse uitgevoerd, en de stoppercentages, het relatieve risico, het risicoverschil en het aantal dat nodig was om te behandelen werden berekend. Behandelingsgroepen werden vergeleken met behulp van chi-kwadraat toetsen en ongecorrigeerde en gecorrigeerde logistische regressiemodellering (gecorrigeerd voor minimalisatiefactoren en opleiding).
In voorgespecificeerde subgroepanalyses werd de consistentie van de effecten beoordeeld met tests voor heterogeniteit voor het primaire resultaat op basis van etniciteit (Maori vs. niet-Maori), leeftijd (<40 jaar vs. ≥40 jaar), geslacht, en opleidingsniveau (<12 jaar school of geen kwalificatie vs. ≥12 jaar school), type gerookte sigaretten (alleen fabriekssigaretten, alleen gerolde sigaretten, of fabriekssigaretten en gerolde sigaretten), en AUDIT-C score op baseline (hoog vs. laag). Post hoc subgroep analyses voor het primaire resultaat werden uitgevoerd volgens baseline niveau van sigarettenafhankelijkheid en gebruik van nicotine-vervangende therapie in de voorafgaande 12 maanden. De verandering vanaf de uitgangswaarde in symptomen van tabaksontwenning (voor onthouders), AUDIT-C score, en aantal gerookte sigaretten per dag in de loop van de tijd werd beoordeeld door middel van gemengde modellen met herhaalde metingen, aangepast voor de uitgangswaarde. Kaplan-Meier curven, de log rank test, en Cox proportionele hazards regressie analyse werden gebruikt om de tijd te meten tot de eerste terugval vanaf de stopdatum (terugkeer naar dagelijks roken).