In 1990 speelde DB Sweeney de rol van Treplev in Jeff Cohens eigentijdse bewerking van Anton Tsjechovs klassieker De Meeuw in een piepklein Off Broadway theater (het RAPP Arts Center) in de door drugs geteisterde New Yorkse wijk Alphabet City. Zijn tegenspeelster was een toen nog onbekende Laura Linney die haar New Yorkse toneeldebuut maakte als Nina. De New York Times noemde Sweeney’s optreden “gedurfd en opwindend”.
Sweeney speelde gastrollen in de televisieseries The Edge of Night en Spenser: For Hire. In films speelde hij Jackie Willow, een soldaat uit het Vietnam-tijdperk, in Francis Ford Coppola’s Gardens of Stone (1987), navigator 1e Lt. Phil Lowenthal in Memphis Belle (1990), en Travis Walton in Fire in the Sky (1993). Hij speelde ook voormalig ijshockeyer Doug Dorsey in The Cutting Edge (1992), Schoenloze Joe Jackson in Eight Men Out (1988), en Dish Boggett in Lonesome Dove (1989).
Hij was een vast castlid op C-16 van 1997 tot 1998.
Na de stem van Iguanodon Aladar in de Disney computer animatiefilm Dinosaur uit 2000, speelde Sweeney de hoofdrol in Life as We Know It als Michael Whitman (2004-2005).
Sweeney was te gast in verschillende televisieseries, waaronder House (2006) als Crandall, een ex-bandgenoot van Dr. Gregory House; Jericho als John Goetz, medewerker van een private militaire aannemer (2006-2008); Castle als een detective in Los Angeles (2011), en meer. Hij speelde FBI Special Agent Morris in The Closer en Major Crimes. Hij had ook terugkerende rollen als U.S. Marshal Sam Kassmeyer, toegewezen om Haley en Jack Hotchner te beschermen in Criminal Minds (2009); als Peter Emory in seizoen 1 van Crash (2008); en als Carter in The Event (2010).
Hij is momenteel de voice-over artiest voor de OWN: Oprah Winfrey Network, en zijn grote lichaam van voice-over werk omvat drie seizoenen van Fox Sports Net’s Beyond the Glory en National Geographic Television’s Ice Pilots. Advertentiecampagnes in het verleden omvatten Bud Light, Lincoln auto’s, Conoco-Phillips, John Deere, Major League Baseball en Coca-Cola.
Sweeney speelt kapitein John Trent in de horror webserie Universal Dead. Eind juni 2010 werd aangekondigd dat van Universal Dead een speelfilm zal worden gemaakt.
Aanhanger van het Amerikaanse leger, richtte Sweeney een website op, lettersfromhollywood.army.mil, om berichten van steun aan actieve en gepensioneerde militairen te sturen. Hij heeft meerdere bezoeken gebracht aan het Midden-Oosten en Europa om dienstleden te bezoeken. Op 4 mei 2008 vloog Sweeney met het helikoptersquadron HMM-364, “The World Famous Purple Foxes”, in een CH-46E terwijl hij in Irak was om dienstleden te bezoeken en zijn nieuwe film, Two Tickets to Paradise, te promoten.
In 2012 sprak Sweeney de stem in van de volwassen Avatar Aang in The Legend of Korra, de vervolgserie van Avatar: The Last Airbender. Momenteel is hij de verteller van de reality tv-serie Mountain Men.