Vóór de blootstellingen helpt de therapeut de patiënten bij het identificeren van situaties die ze vermijden en van subtiele gedragingen (d.w.z. veiligheidsgedragingen) die ze vertonen om hun angst te verlichten. Algemeen wordt aangenomen dat mensen specifieke angsten ontwikkelen als gevolg van conditionering die plaatsvindt in een bepaalde context; op hun beurt generaliseren deze angsten naar andere contexten. Het individu heeft de neiging de gevreesde situatie te vermijden, omdat het ten onrechte gelooft dat de situatie gevaarlijk of onbeheersbaar is. Vermijding wordt verondersteld om zowel de angst als deze valse overtuiging in stand te houden. Tijdens exposure therapie gaan patiënten systematisch angst opwekkende situaties in totdat er een significante vermindering is in de angstrespons als gevolg van extinctie-leren.4 Daarnaast dienen blootstellingen als gedragsexperimenten gericht op het testen van de validiteit van maladaptieve cognities en gevreesde uitkomsten. Door het aanpassen van deze onaangepaste cognities zal de emotionele angst en de betrokkenheid bij onaangepast gedrag afnemen, en kan het individu een nieuwe veilige herinnering aanleren die geassocieerd wordt met de voorheen gevreesde stimulus of context.
Ondanks de superieure effectiviteit van CGT, is er nog veel ruimte voor verbetering.5 Onderzoekers hebben CGT aangevuld met angstremmende farmacotherapieën, omdat sommige individuen niet of onvoldoende verbeteren met blootstelling alleen. Het verhogen van de exposure met anxiolytica heeft echter tot weinig succes geleid. Bovendien kunnen deze augmentatiestrategieën resulteren in minder succesvolle behandelingsresultaten, omdat mensen de behandelingswinst eerder toeschrijven aan de medicatie dan aan hun eigen inspanning, waardoor de zelfeffectiviteit wordt ondermijnd. Meer recente benaderingen hebben zich gericht op het versterken van CGT onderwijs, met behulp van farmacotherapie die de neurobiologie die betrokken is bij de angst uitdovingsprocessen beïnvloedt.6 Deze aanpak is gericht op het verbeteren van de geheugenprocessen die ten grondslag liggen aan uitdoving.
D-Cycloserine als behandelingsaanvulling
Fear extinction is een belangrijk onderzoeksgebied in de angstliteratuur, omdat onderzoekers doorgaan met het onderzoeken van nieuwe en effectieve manieren om de markantheid van verontrustende herinneringen te verminderen en deze te vervangen door meer neutrale herinneringen. Een van deze routes, de N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptor in de basolaterale amygdala, speelt een belangrijke rol bij de controle van neurale plasticiteit en geheugen. Recent onderzoek suggereert dat NMDA activiteit angst uitdoving medieert.7 Als zodanig is aangetoond dat een verbinding bekend als d-cycloserine (DCS) het uitdovingsleren verhoogt door te dienen als een gedeeltelijke NMDA agonist.8
Omdat DCS al lang wordt gebruikt als een antibiotisch medicijn voor de behandeling van tuberculose in hoge dosering voor een langere periode, kan het veilig worden toegediend als een cognitieve versterker in blootstellingstherapieën voor angststoornissen in een veel lagere dosering voor een veel kortere periode. Dienovereenkomstig richt een groot aantal onderzoeken zich op het vertalen van preklinische neurowetenschappelijke bevindingen over DCS naar klinische studies met mensen die gediagnosticeerd zijn met een groot aantal angststoornissen.3
Efficiëntie van DCS
De eerste menselijke studie naar DCS als een versterkende strategie voor blootstelling bij patiënten met angst leverde veelbelovende resultaten op.9 De effecten van een enkele dosis DCS die voorafgaand aan blootstellingsessies werd ingenomen door patiënten met acrofobie werden onderzocht. De resultaten toonden aan dat DCS het leren van uitdoving significant verbeterde na de 2 sessies van de acute behandeling en na 3 maanden follow-up. Patiënten die willekeurig werden toegewezen aan de DCS-conditie meldden vervolgens minder vermijding van hoogtes in hun dagelijkse activiteiten na afronding van de studie. DCS bleek dus het geheugen van succesvolle blootstellingservaringen te versterken en de daaropvolgende bereidheid om angstige situaties te confronteren te beïnvloeden. Deze veelbelovende studie leidde tot een verdere onderzoekslijn die zich richtte op het ophelderen van de mogelijke versterkende effecten van DCS bij verschillende angststoornissen.
Opvolgend onderzoek van onze groep naar sociale angststoornis en paniekstoornis vond vergelijkbare succesvolle resultaten voor DCS als een augmentatiestrategie.10 Andere studies presenteerden echter geen effecten.11 Van bijzonder belang en zorg was 1 studie met posttraumatische stressstoornis (PTSS). Hieruit bleek dat patiënten die DCS kregen meer symptomen rapporteerden bij de nabehandeling dan degenen die placebo kregen.12 Zoals verder in dit artikel zal worden besproken, suggereert deze studie dat DCS ook de reconsolidatie van het angstgeheugen zou kunnen versterken en daarom onder bepaalde omstandigheden contra-therapeutische effecten zou kunnen hebben.
Deze studies onthulden de complexe therapeutische en contra-therapeutische effecten van DCS. De 3 belangrijkste literatuurbevindingen moeten zorgvuldig worden overwogen bij het gebruik van DCS in exposure therapie: (1) Effect van dosis en timing van toediening; (2) DCS als versneller van vroege behandelrespons; (3) Specifieke omstandigheden waarin DCS kan leiden tot angstreconsolidatie en verergering van symptomen.
Effect van dosis en timing van toediening
DCS Dosering en dosistiming zouden de inconsistente bevindingen uit eerdere studies kunnen verklaren. De resultaten van verschillende dierlijke en menselijke studies suggereren dat DCS alleen de uitdovingsversterking effect wanneer toegediend in een lage (bijv. 50 mg) en geïsoleerde (dat wil zeggen, acute) dosering, maar niet wanneer chronisch toegediend (dat wil zeggen, herhaaldelijk gedurende een langere periode van tijd).7
Timing is een andere belangrijke kwestie. Piek bloedspiegels van DCS zijn meestal duidelijk 4 tot 6 uur na inname. Uitdovingsleerprocessen vinden gewoonlijk plaats aan het einde van een blootstellingssessie. Daarom is DCS waarschijnlijk het meest effectief als het binnen 1 tot 2 uur voor een blootstellingssessie wordt toegediend. Inderdaad, studies toonden aan dat DCS toediening 1 tot 2 uur voor de blootstelling grotere effecten dan studies DCS toediening meerdere uren voor de blootstelling bereikt.13 Deze resultaten hint op een vrij smalle therapeutische venster van DCS, zoals het lijkt DCS moet acuut worden toegediend en in kleine doses ongeveer 1 tot 2 uur voor de blootstelling.
DCS als een versneller van de vroege behandeling respons
In plaats van direct gericht anxiolyse, wordt DCS gebruikt om de consolidatie van de therapeutische leren aangeboden door CGT te verbeteren. Aangezien DCS een cognitieve verbeteraar is, was het redelijk te verwachten dat DCS de voordelen van CGT zou versterken door sneller te leren. Studies die de toepassing van DCS bij obsessieve-compulsieve stoornis (OCD) onderzochten, toonden aan dat DCS een effect had dat afnam bij latere toedieningen.14 Deze resultaten gaven de eerste aanwijzingen dat DCS vooral werkt door het versnellen van de behandelrespons in het begin van de therapie.
Daarnaast hebben studies aangetoond dat bij herhaalde blootstellingssessies blootstelling alleen uiteindelijk vergelijkbare effecten kan vertonen als de aanvankelijke DCS-versterkingseffecten. Dit schijnbare inhaaleffect is ook aangetoond in diermodellen en humane studies voor sociale angststoornis, agorafobie en paniekstoornis.15 Hoewel deze studies geen voordeel aantoonden aan het einde van de behandeling in termen van respons of remissiepercentages voor DCS, kan een snellere respons op de behandeling verstrekkende gevolgen hebben. Een snelle afname van angst en invaliditeit hangt bijvoorbeeld samen met een lagere uitval, omdat de behandelingswinst sneller wordt gerealiseerd.11,14
Mogelijke angstreconsolidatie
De gemengde resultaten van de werkzaamheid van DCS kunnen gedeeltelijk worden verklaard door het feit dat DCS mogelijk niet alleen het leren van extinctie van angst versterkt, maar ook angstgeheugenreconsolidatie, of de stabilisatie van een angstgerelateerd geheugen na initiële angstacquisitie.16,17 Zo vonden we in één studie dat DCS de symptomen juist kan verergeren doordat het de reconsolidatie van het angstgeheugen versterkt wanneer de behandeling eindigt met een individu in een hoge staat van angst.6 Aangezien DCS in staat is om zowel extinctie- als reconsolidatieprocessen te consolideren, kan het van vitaal belang zijn om ervoor te zorgen dat extinctie-leren het overheersende proces is dat plaatsvindt tijdens DCS-verrijkte sessies.
Toediening van DCS na de sessie versterkte de blootstellingssessies alleen wanneer de blootstellingssessies als succesvol werden beschouwd en eindigden met lage niveaus van angst.18 Dienovereenkomstig kan toediening van DCS na het leren van extinctie en oordeelkundig (alleen na sessies waarin extinctie-leren duidelijk is) mogelijk schadelijke effecten van DCS voorkomen. Bovendien moet angst na de behandeling (in plaats van een verandering in angst) worden gebruikt als een index voor het voorspellen van DCS augmentatie-effecten.
Conclusie
Het bewijs voor DCS als augmentatiestrategie voor CGT voor angststoornissen is veelbelovend geweest, dankzij kleine placebogecontroleerde trials voor de verschillende angststoornissen. Maar naarmate het onderzoek naar DCS augmentatie vorderde naar meer diverse protocollen en grote multicenter trials, begon de effectgrootte voor het voordeel te haperen.6 Latere studies en nadere bestudering van de bestaande gegevens werpen licht op het mechanisme van DCS als cognitieve versterker bij exposure therapie. Deze studies hebben belangrijke moderatoren voor het gebruik van DCS aan het licht gebracht, evenals richtlijnen voor nauwkeurig en effectief gebruik. Er is onderzoek gaande om te bepalen of DCS kan worden toegepast bij CGT die niet uitsluitend berust op exposure interventies. Dit type behandelingen omvat blootstelling aan cue’s bij stoornissen in middelengebruik,19 blootstelling aan gevreesd voedsel en gewichtsherstel bij eetstoornissen, cognitieve herstructurering bij depressie, en imaginaire re-scripting therapie bij PTSS. Toekomstige studies zijn nodig om augmentatie-effecten te bevestigen en om te onderzoeken of, net als bij de toepassing van DCS bij angststoornissen, oordeelkundig gebruik van DCS gerechtvaardigd is.
Een recente meta-analyse op het niveau van individuele deelnemers wierp extra licht op het gebruik van DCS voor op blootstelling gebaseerde cognitieve gedragstherapie.8 De meta-analyse van Mataix-Cols e.a. toonde aan dat DCS een klein maar significant augmentatie-effect had bij nabehandeling, met gemengde ondersteuning voor het behoud van de effecten bij de follow-up. Belangrijk is dat de resultaten een significante afname van het augmentatie-effect van DCS lieten zien over de tijdspanne die door de meta-analyse werd bestreken (21 studies gepubliceerd over een periode van 14 jaar). In een heranalyse van deze meta-analyse onderzochten Rosenfield e.a.20 mogelijke verklaringen voor het schijnbaar afnemende effect en deden zij belangrijke concrete suggesties voor dosering en dosistiming.20 Uit de gegevens bleek dat deelnemers het meeste baat zouden hebben bij ongeveer 9 doses DCS, en bij toediening van de doses meer dan 60 minuten voor de blootstelling. Bovendien is de aanbevolen dosis 50 mg, aangezien de gegevens geen verbetering van de effectiviteit bij een dosering van meer dan 50 mg ondersteunden. Het optimaliseren van de toediening van DCS zou tot aanzienlijk betere behandelingsresultaten kunnen leiden.
Naast de belangrijke klinische implicaties van de DCS literatuur, is het een uitstekend voorbeeld van translationeel onderzoek van neurowetenschap naar klinische wetenschap dat bevindingen uit dierstudies direct vertaalt naar klinische proeven bij mensen. We hopen dat in plaats van het simpelweg combineren van behandelingsstrategieën, waarbij gestreefd wordt naar een cumulatief effect, toekomstig onderzoek zich zal blijven richten op het ophelderen van de specifieke omstandigheden waarin klinische toepassingen (nieuwe en traditionele) succesvol kunnen zijn (of juist niet). Dit zou clinici in staat kunnen stellen behandelingen nauwkeurig af te stemmen om de best mogelijke resultaten voor hun patiënten te bereiken.
Mevrouw Moskow is klinisch extern bij McLean Hospital/Harvard Medical School Psychology en derdejaars doctoraalstudent aan Boston University. Dr Snir is klinisch psycholoog en postdoctoraal onderzoeker aan de Universiteit van Boston. Dr Hofmann is hoogleraar psychologie aan het Department of Psychology van Boston University, waar hij leiding geeft aan het Psychotherapy and Emotion Research Laboratory. Dr Hofmann ontvangt financiële steun van de Alexander von Humboldt Stichting (als onderdeel van de Humboldt Prijs), NIH/NCCIH (R01AT007257), NIH/NIMH (R01MH099021, U01MH108168), en de James S. McDonnell Foundation 21st Century Science Initiative in Understanding Human Cognition – Special Initiative. Hij ontvangt vergoedingen voor zijn werk als redacteur van SpringerNature en de Association for Psychological Science, en als adviseur van de Palo Alto Health Sciences Otsuka Pharmaceuticals, en voor zijn werk als Subject Matter Expert van John Wiley & Sons, Inc. en SilverCloud Health, Inc. Hij ontvangt ook royalties en betalingen voor zijn redactioneel werk van verschillende uitgevers.
1. Kessler RC, Petukhova M, Sampson NA, Zaslavsky AM, Wittchen HU. Twelve month and lifetime prevalence and lifetime morbid risk of anxiety and mood disorders in the United States. Int J Methods Psychiatr Res. 2012;21:169-74.
2. Hofmann SG, Asnaani A, Vonk JJ, Sawyer AT, Fang A. The efficacy of cognitive behavioral therapy: Een overzicht van meta-analyses. Cognitieve Therapie en Onderzoek. 2012;36:427-440.
3. Hofmann SG, Carpenter JK, Otto MW, et al. Dose timing of D-cycloserine to augment cognitive behavioral therapy for social anxiety: study design and rationale. Contemp Clin Trials. 2015;43:223-230.
4. Bouton ME, Westbrook RF, Corcoran KA, Maren S. Contextuele en temporele modulatie van extinctie: gedragsmatige en biologische mechanismen. Biol Psychiatry. 2006;60(4):352-360.
5. Carpenter JK, Andrews LA, Witcraft SM, et al. Cognitieve gedragstherapie voor angst- en aanverwante stoornissen: A meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Depression and Anxiety. 2018;35(6):502-514.
6. Otto MW, Kredlow MA, Smits J, et al. Versterking van psychosociale behandeling met D-Cycloserine: modellen, moderatoren, en toekomstige richtingen. Biologische Psychiatrie. 2016;80(4):274-283.
7. Davis M. Rol van NMDA-receptoren en MAP-kinase in de amygdala bij extinctie van angst: klinische implicaties voor exposure therapie. European Journal of Neuroscience. 2002;16(3):395-398.
8. Mataix-Cols D, Fernández de la Cruz L, Monzani B, et al. D-cycloserine augmentation of exposure-based cognitive-behavior therapy for anxiety, obsessive-compulsive, and posttraumatic stress disorders: Systematic review and meta-analysis of individual participant data. JAMA Psychiatry. 2017;74(5):501-510.
9. Ressler KJ, Rothbaum BO, Tannenbaum L, et al. Cognitive enhancers as adjuncts to psychotherapy: use of d-cycloserine in phobic individuals to facilitate extinction of fear. Arch Gen Psychiatry. 2004;61:1136-44.
10. Hofmann SG, Meuret AE, Smits JAJ, et al. Augmentation of exposure therapy for social anxiety disorder with d-cycloserine. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:298-304.
11. Siegmund A, Golfels F, Finck C, et al. D-cycloserine verbetert de uitkomst van in-vivo blootstellingstherapie bij patiënten met ernstige agorafobie en paniekstoornis niet, maar kan deze enigszins versnellen in een gerandomiseerde dubbelblinde klinische studie. J Psychiatr Res. 2011;45:1042-7.
12. Litz BT, Salters-Pedneault K, Steenkamp M, Et al. A randomized placebo-controlled trial of d-cycloserine and exposure therapy for post-traumatic stress disorder. J Psychiatr Res. 2012;46:1184-1190.
13. Hofmann SG, Otto MW, Pollack MH, Smits JA. D-cycloserine augmentatie van cognitieve gedragstherapie voor angststoornissen: een update. Current psychiatry reports. 2015;17(1):532.
14. Kushner MG, Kim SW, Donahue C, et al. D-cycloserine augmented exposure therapy for obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry. 2007;62:835–838.
15. Ren J, Li X, Zhang X, et al. De effecten van intrahippocampale microinfusie van D-cycloserine op angstuitdoving, en de expressie van NMDA receptor subunit NR2B en neurogenese in de hippocampus bij ratten. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2014;44:257–264.
16. Hofmann SG. D-cycloserine voor de behandeling van angststoornissen: Making good exposures better and bad exposures worse. Depression and Anxiety. 2014;31:175-177.
17. Hofmann SG. Schrödinger’s cat en d-cycloserine to augment exposure therapy – both are dead and alive. JAMA Psychiatry. 2016;73(8):771-772.
18. Smits JAJ, Hofmann SG, Rosenfield D, et al. D-cycloserine augmentatie van cognitieve gedragstherapie in groepsverband bij sociale angststoornis: prognostische en voorschrijvende variabelen. J Consult Clin Psychology. 2013;81(6):1100-1112.
19. MacKillop J, Few LR, Stojek MK, et al. D-cycloserine om extinctie van cue-elicited craving naar alcohol te verbeteren: Een translationele benadering. Translationele Psychiatrie. 2015;5:e544.
20. Rosenfield D, Smits JAJ, Hofmann SG, et al. Changes in dosing and dose timing of d-cycloserine explain its apparent declining efficacy for augmenting exposure therapy for anxiety-related disorder: an individual participant-data meta-analysis. J Anxiety Disord. 2019;68:102149.