Achtergrond: Multiple sclerose (MS) kan progressieve loopstoornissen veroorzaken die bijdragen aan invaliditeit, verlies van onafhankelijkheid, en verminderde kwaliteit van leven. Van dalfampridine (4-aminopyridine), een spanningsafhankelijke kaliumkanaalblokker, is aangetoond dat het lopen bij patiënten met MS verbetert, zoals blijkt uit een toename van de loopsnelheid.
Doelstelling: Het samenvatten van kennis over het werkingsmechanisme van dalfampridine in de context van klinisch bewijs van loopverbetering bij MS-patiënten.
Methoden: Hoewel dit geen systematische review was, wat de primaire beperking van deze studie is, werden zoekacties in PubMed uitgevoerd met behulp van relevante zoektermen om studies te identificeren die het werkingsmechanisme in verband met MS en de effecten ervan bij patiënten met MS in klinische studies onderzochten.
Resultaten: Spanningsgeactiveerde kaliumkanalen vertegenwoordigen een familie van verwante eiwitten die celmembranen omspannen, openen en sluiten in reactie op veranderingen in de transmembraanpotentiaal, en helpen bij het reguleren van ionische kaliumstromen. Actiepotentiaal geleidingsstoornissen in gedemyeliniseerde axonen zijn gedeeltelijk het gevolg van de blootstelling na demyelinisatie van de paranodale en internodale kalium kanalen die zijn verdeeld in het axonale membraan. Deze blootstelling leidt tot abnormale stromen over het axonale membraan die de geleiding van actiepotentialen kunnen vertragen, kunnen resulteren in geleidingsstoornissen, of het vermogen van het axon tot repetitieve ontlading kunnen aantasten. Hoewel dalfampridine een breedspectrumblokker is van spanningsafhankelijke kaliumkanalen bij millimolaire concentraties, hebben studies een verbetering van de actiepotentiaalgeleiding in gedemyeliniseerde axonen aangetoond bij concentraties van slechts 1 μM, en therapeutische plasmaconcentraties (geassocieerd met beter lopen) liggen in het bereik van 0,25 µM. Er is echter nog geen specifiek subtype van het kaliumkanaal gekarakteriseerd met een significante gevoeligheid voor dalfampridine in dit bereik, en de effecten van het geneesmiddel bij deze lage concentratie lijken vrij selectief te zijn. Verbeterde geleiding vertaalt zich in klinisch voordeel zoals gemeten door objectief en subjectief beoordeeld lopen ten opzichte van placebo. Dergelijke verbeteringen werden waargenomen bij ongeveer een derde van de patiënten die in klinische onderzoeken werden behandeld met een verlengde afgifteformulering van dalfampridine. Deze patiënten die reageerden op dalfampridine hadden een gemiddelde toename in loopsnelheid van ongeveer 25%, en grotere verbeteringen dan niet-responders op een zelfgerapporteerde subjectieve maat voor het lopen.
Conclusies: De extended-release formulering van dalfampridine heeft in klinische studies aangetoond de loopsnelheid te verbeteren bij ongeveer een derde van de MS-patiënten met een ambulatoire stoornis. Het vermoedelijke werkingsmechanisme van dalfampridine is het herstel van de geleiding van actiepotentialen via blokkade van een nog niet gekarakteriseerde subset van kaliumkanalen in gedemyeliniseerde axonen.