Van 1993 tot 1995 was Shapiro stafmedewerker in de Commissie Buitenlandse Zaken van het Huis onder voorzitter Lee H. Hamilton. Van 1995 tot 1999 was hij juridisch medewerker en senior adviseur buitenlands beleid van senator Dianne Feinstein. Van 1999 tot 2001 was hij lid van de Nationale Veiligheidsraad onder president Bill Clinton, als directeur wetgevingszaken en als contactpersoon voor de Congresleden voor nationaal veiligheidsadviseur Sandy Berger. Van 2001 tot 2007 was hij eerst wetgevingsadviseur en vervolgens plaatsvervangend stafchef (voornamelijk voor buitenlands beleid) voor de Amerikaanse senator Bill Nelson. Van 2007 tot 2008 was hij vice-president van het lobbybedrijf Timmons & Company in Washington D.C.
Shapiro was sinds 2007 adviseur van de toenmalige Amerikaanse senator Barack Obama voor kwesties met betrekking tot het Midden-Oosten en de Joodse gemeenschap, waarbij hij ook assisteerde als strateeg en fondsenwerver. Hij vergezelde Obama op zijn reis naar Israël in juli 2008; in augustus 2008 benoemde Obama hem tot senior beleidsadviseur en Joodse outreach-coördinator voor zijn presidentiële campagne van 2008.
U.S. Ambassadeur in Israël Shapiro, in de residentie van de ambassadeur, met het Israëlische hiphopduo Strong Black Coffee (4 juli 2015)
In januari 2009 werd Shapiro benoemd tot senior directeur voor het Midden-Oosten en Noord-Afrika van de Amerikaanse Nationale Veiligheidsraad. Shapiro vergezelde de speciale gezant van de VS voor vrede in het Midden-Oosten, George J. Mitchell, vaak op diens reizen naar de regio en speelde een centrale rol bij besprekingen over het vredesproces in het Midden-Oosten en de versterking van de militaire samenwerking tussen de VS en Israël. Hij onderhield nauwe betrekkingen met Benyamin Netanyahu, ondanks de spanningen tussen de Israëlische premier en president Obama. In juni 2011 werd hij benoemd tot ambassadeur in Israël. Shapiro nam op 17 januari 2017 afscheid van de president van Israël, Reuven Rivlin, voordat hij twee dagen later zijn laatste ontmoeting met Netanyahu had, die door een krant werd beschreven als een “kortaf afscheid.”
Na het beëindigen van zijn dienst als ambassadeur in Israël werd Shapiro Distinguished Visiting Fellow aan het Instituut voor Nationale Veiligheidsstudies aan de Universiteit van Tel Aviv. Shapiro is momenteel directeur bij WestExec Advisors.