Emmy Award genomineerde Daniel Palladino brak in 1989 door op televisie met drie jaar aan de ABC-hit Who’s the Boss? met Tony Danza, Judith Light en Alyssa Milano in de hoofdrollen. Naast stunts als producent van de David Keith serie Flesh ‘n’ Blood en als schrijver voor een aflevering van het legendarische Cheers, schreef Palladino een half dozijn afleveringen van The Upper Hand, de Britse versie van Who’s The Boss? Hij hielp een show op te zetten die zeven seizoenen zou lopen.
Palladino bracht twee jaar door in het midden van de jaren negentig aan Roseanne, waar hij diende als schrijver, mede-uitvoerende producent en vervolgens uitvoerend producent.
In 2000 begon hij een half dozijn jaren aan Gilmore Girls op het WB Television Network. Hij schreef enkele van de meest populaire afleveringen en ging uiteindelijk over op regie, waarbij hij zes afleveringen leidde. Gilmore Girls weefde vakkundig het boeiende verhaal van een dertiger alleenstaande moeder (Lauren Graham) die een bed-and-breakfast runt in een klein stadje in Connecticut terwijl ze haar tienerdochter (Alexis Bledel) opvoedt. Palladino was betrokken bij de casting van een show die de carrières van Milo Ventimiglia, Melissa McCarthy, Matt Czuchry en een groot aantal anderen heeft gevestigd. De show, met zijn sterke relaties en dichte, snelle dialogen, werd alom geprezen door de critici. Time Magazine plaatste de show bij de “100 beste tv-shows aller tijden”. Hij ging verder met het produceren van rollen in originele series als The Return of Jezebel James en het dansdrama Bunheads.
Just voorafgaand aan en voor een tijd gelijktijdig met Gilmore Girls, was Palladino uitvoerend producent en showrunner van de Fox-animatiehit Family Guy voor de eerste twee seizoenen, en verdiende een Emmy-nominatie voor Outstanding Animated Program voor het tweede seizoen. Meer recent, van 2012- 2013, keerde hij terug naar Family Guy als consulting producer.
In 2016 hielp Palladino bij het navigeren van de terugkeer van Gilmore Girls, naar Netflix, het schrijven en regisseren van twee van de vier afleveringen voor Gilmore Girls: A Year In The Life. Een groot deel van de cast herenigde zich voor de vierdelige miniserie, waarbij elke aflevering het leven van de personages over een seizoen traceert: Winter, Lente, Zomer en Herfst. Palladino diende als uitvoerend producent, schrijver en regisseur naast zijn vrouw, de maker van de serie Amy Sherman-Palladino.
Palladino diende vervolgens als uitvoerend producent bij de Amazon Prime Video-pilot The Marvelous Mrs. Maisel. De serie won twintig Emmy Awards, waaronder Outstanding Comedy Series, drie Golden Globes en vijf Critics’ Choice Awards, evenals de Peabody en WGA award. Momenteel is hij Executive Producer, schrijver en regisseur van het vierde seizoen van de serie.