Boviene lactoferricine (LfcinB) is een multifunctioneel peptide afgeleid van boviene lactoferrine dat antibacteriële, antischimmel, antivirale, antitumor en immunomodulerende activiteiten vertoont. Recentelijk hebben studies zich gericht op het anti-katabole en anti-inflammatoire potentieel van LfcinB. LfcinB is in staat om de effecten cytokines zoals IL-1 en fibroblast groeifactor 2 te moduleren, alsook specifieke kraakbeen anabole factoren te bevorderen. Deze eigenschappen zijn bijzonder belangrijk in het behouden van de kraakbeenhomeostase en het voorkomen van een catabole toestand, die leidt tot klinische pathologie. Deze review focust op de recente literatuur die de rol van LfcinB in het voorkomen van kraakbeendegeneratie opheldert.
Inleiding
Degeneratieve kraakbeenziekten zoals osteoartritis (OA) in gewrichten en degeneratieve discusziekte (DDD) in de wervelkolom zijn prevalente ziekten die een belangrijke impact hebben op de hedendaagse samenleving. OA is de belangrijkste oorzaak van invaliditeit bij de oudere bevolking (1), en DDD draagt bij tot het slopende karakter van chronische rugpijn (2-4). Op dit ogenblik is de pathogenese van deze twee aandoeningen grotendeels onbekend, maar in beide gevallen gaat het om de progressieve achteruitgang en degradatie van kraakbeenweefsel. Recente literatuur heeft zich toegespitst op het begrijpen van vele pathofysiologische processen die betrokken zijn bij de afbraak van kraakbeen, met de bedoeling nieuwe therapieën te ontwikkelen om deze ziekten te vertragen en/of om te keren.
Onder normale omstandigheden houden zowel articulaire chondrocyten als intervertebrale discus (IVD) cellen een dynamisch evenwicht in stand tussen synthese en afbraak van extracellulaire matrix (ECM) componenten (5, 6). In degeneratieve toestanden is er een verstoring van het matrix evenwicht, wat leidt tot een progressief verlies van kraakbeenweefsel, onderdrukking van de proteoglycaan (PG) productie, en klonale expansie van cellen in de uitgeputte gebieden. Het chondrocytenmetabolisme is onevenwichtig door de overmatige productie van katabole mediatoren, waaronder matrix metalloproteasen (MMPs), aggrecanasen (ADAMTS), en andere cytokines en groeifactoren vrijgegeven door chondrocyten die helpen bij de vernietiging van het ECM (7-9). Daarom kan de identificatie van nieuwe groeifactoren of mediatoren die biochemisch de katabole en/of anti-anabole pathways onderdrukken die betrokken zijn bij de afbraak van kraakbeen, de homeostase verschuiven naar een pro-anabole toestand, wat mogelijk kan dienen als een therapeutische strategie om zowel OA als DDD te vertragen.
Interessant is dat verschillende recente studies hebben aangetoond dat de glycoproteïne boviene lactoferricine (LfcinB), en zijn precursor boviene lactoferrine (bLf), antikatabole, pro-anabole en ontstekingsremmende effecten in kraakbeen kunnen induceren. bLf werd voor het eerst geïdentificeerd in rundermelk in 1939 (10). Het is een 80-kDa glycoproteïne dat gevonden wordt in mucosale secreties, synoviale vloeistoffen, plasma en neutrofiele granules (11) en speelt een sleutelrol in verschillende antibacteriële, antivirale, anticarcinogene en anti-inflammatoire trajecten (12). Onlangs werd ontdekt dat bLF therapeutische waarde heeft bij aandoeningen van het bewegingsapparaat. Zo onderdrukte orale toediening van bLF in een adjuvante artritismodel bij ratten de ontwikkeling van artritis en hyperalgesie (13), wat suggereert dat het antikatabole en ontstekingsremmende eigenschappen heeft in synoviale gewrichten. Deze resultaten worden bevestigd door andere bevindingen waarbij periarticulaire injecties van humaan LF de lokale ontsteking in een murine septische artritis model onderdrukten (14).
LfcinB wordt gevormd door pepsine-gemedieerde splitsing van het glycoproteïne bLf, een belangrijk lid van de transferrine familie. LfcinB is teruggevonden in de zure maaginhoud van mensen na vertering van bLf (15). Net als bLF heeft LfcinB een aantal effecten in verschillende weefsels en organismen. De antibacteriële effecten van LfcinB zijn reeds goed gedocumenteerd. Wanneer LfcinB vrijkomt uit zijn moedereiwit, verandert het van een α-helicale structuur in een amfifatische β-hairpinstructuur, waardoor het peptide zich met hoge affiniteit kan binden aan bacteriële membranen (16). Eenmaal gebonden verhoogt LfcinB de permeabiliteit van het celmembraan, waardoor een bacteriedodend effect ontstaat (17). Studies in andere biologische systemen tonen ook aan dat LfcinB, net als bLf, antischimmel-, antiparasitaire, antivirale, antitumor- en immunomodulerende effecten heeft (17-19). Gezien hun structurele overeenkomsten, suggereren deze bevindingen dat het waarschijnlijk de hydrofobe N-terminus van bLf is (die de LfcinB-residuen bevat) die verantwoordelijk is voor deze gedeelde effecten (20).
Deze review zal zich toespitsen op de krachtige anti-katabole en anti-inflammatoire effecten van LfcinB in zowel het gewrichtskraakbeen als het IVD, die het potentieel van LfcinB als therapeutisch middel voor OA en DDD in de toekomst onderstrepen.
Lactoferricine in gewrichtskraakbeen
De homeostase van kraakbeen wordt in stand gehouden door een delicaat evenwicht tussen katabole en anabole pathways. Wanneer dit evenwicht verstoord is, overheersen katabole pathways en veroorzaken ze degeneratie van het kraakbeen, wat klinisch manifest wordt als OA. Het effect van LfcinB op de katabole routes die geassocieerd zijn met kraakbeendegeneratie werd voor het eerst onderzocht door Yan e.a. (21). In hun studie werden menselijk gewrichtskraakbeen en synovium gekweekt met IL-1β en fibroblast groeifactor 2 (FGF-2) (twee moleculen waarvan bekend is dat ze katabolisme in gewrichtskraakbeen stimuleren), met of zonder LfcinB. Zij toonden aan dat LfcinB de katabole effecten van zowel IL-1β als FGF-2 krachtig remt. In het bijzonder werd in menselijke gewrichtschondrocyten en synoviale fibroblasten, behandeld met IL-1β en FGF-2, de expressie van matrix-afbrekende enzymen (d.w.z. MMP-1, MMP-3, en MMP-13) en ADAMTSs (d.w.z. ADAMTS4 en ADAMTS5) verminderd op zowel mRNA als eiwit niveau in de aanwezigheid van LfcinB. Deze bevinding is belangrijk, omdat is aangetoond dat MMP’s en ADAMTS’s bijdragen aan de afbraak van kraakbeen (22), en het vinden van manieren om hun activiteiten te verminderen is de focus geweest van meerdere studies (23, 24).
Yan en collega’s hebben ook aangetoond dat LfcinB kan interfereren met de katabole activiteiten van FGF-2 (ook bekend als basis-FGF) door mogelijk te binden aan heparan sulfaat proteoglycanen (HSPG’s), zoals syndecan 4 (21). Syndecan 4 vergemakkelijkte de binding van FGF-2 aan de FGF-receptor op het celoppervlak. Het vermogen van LfcinB om zich aan syndecan te binden is eerder beschreven. Mader et al. (25) vonden dat LfcinB bindt met syndecan, waardoor binding van FGF-2 en vasculaire endotheliale groeifactor (VGEF) in menselijke en muizen navelstreng endotheelcellen wordt verhinderd. Er wordt voorgesteld dat een gelijkaardig mechanisme aanwezig is in gewrichtskraakbeencellen (21). LfcinB bindt syndecan en verhindert dat FGF-2 bindt aan zijn articulaire celreceptor, waardoor het de katabole en/of anti-anabole signaalcascades verhindert (21).
Naast de onderdrukking van katabole mediatoren, remt LfcinB ook de ontstekingsmediatoren in gewrichtskraakbeen (21). In gewrichtskraakbeen verminderde LfcinB de expressie van verschillende pro-inflammatoire genen, zoals IL-6 en toll-like receptor 2 (TLR-2). IL-6 kan aanzetten tot kraakbeendegeneratie via autocriene en paracriene mechanismen, en TLR-2 zet aan tot een aangeboren immuunrespons en ontsteking in OA gewrichten (26, 27). Bovendien stimuleerde LfcinB ook anti-inflammatoire cytokines, waaronder IL-4 en IL-10 (21). Door gelijktijdige modulatie van pro-inflammatoire en anti-inflammatoire activiteiten veroorzaakte LfcinB een algehele vermindering van ontsteking in OA.
In een vervolgstudie karakteriseerden Yan et al. (28) verder de signaalwegen die door LfcinB worden gebruikt en ontdekten nog een andere anti-katabole mediator die in de aanwezigheid van LfcinB (28) werd geüpreguleerd, weefselremmer van metalloproteïnase 3 (TIMP-3). Deze bevinding is belangrijk, omdat TIMP-3, in tegenstelling tot de andere leden van de TIMP-familie (TIMP-1-4), een krachtige remmer is met een relevant substraatspectrum in de kraakbeenbiologie, waaronder MT-MMP’s, ADAMTS4, ADAMTS5, en tumornecrosefactor convertase (29, 30). Gezien het feit dat TIMP-3 de enige endogene remmer is van ADAMTSs (31), kan dit verklaren waarom LfcinB in staat was om PG depletie door IL-1β en FGF-2 ex vivo te blokkeren (19).
Hoewel veel van de stroomafwaartse signaalwegen die gemedieerd worden door LfcinB grotendeels onbekend blijven, zijn recente studies begonnen met het blootleggen van specifieke cascades die gestimuleerd worden door LfcinB in menselijk gewrichtskraakbeen. Door ERK, Akt en p38 pathways farmacologisch te inhiberen, stelden Yan et al. (28) vast dat de ERK-1/2 pathway de meeste aspecten van de effecten van LfcinB in gewrichtskraakbeencellen medieert. Verder hebben mechanistische studies over LfcinB-geïnduceerde TIMP-3 transcriptie een essentiële rol van de transcriptiefactor Sp1 aan het licht gebracht (32, 33). Sp1 behoort tot de kern van de transcriptionele machinerie tijdens TIMP-3 inductie, omdat het uitschakelen van Sp1 LfcinB-geïnduceerde TIMP-3 expressie verhindert (32). Interessant is dat Sp1 ook kritisch was voor TGF-β-gemedieerde TIMP-3 productie (33), wat suggereert dat dit transcriptionele programma kan worden geactiveerd door verschillende signaalingangen.
In een nog ongepubliceerde studie tonen Yan et al. verder aan dat het anti-inflammatoire cytokine IL-11 dramatisch werd opgehoogd door LfcinB. Deze toename van IL-11 was het resultaat van de activering van de ERK-1/2-route, die vervolgens het c-Fos/JunD heterodimeer activeerde om transcriptie te initiëren. Geïnduceerde IL-11 stimuleerde vervolgens zowel anti-inflammatoire als anti-katabole cascades via de inductie van TIMP-1 op een Stat3-afhankelijke manier.
Op basis van deze studies stellen wij de hypothese dat LfcinB anti-inflammatoire en anti-katabole activiteiten bevordert via drie mechanismen (figuur 1): (i) competitieve binding van LfcinB aan HSPGs, waardoor efficiënte IL-1 en FGF-2 signalering wordt voorkomen; (ii) inductie van TIMP-3 om endogene proteolytische activiteiten te beperken; en (iii) inductie van beschermende cytokines, met name IL-11, die anti-inflammatie en anti-katabolisme bevorderen. Hoewel deze studies de basis hebben gelegd voor het begrijpen van de rol van LfcinB in gewrichtskraakbeen, zijn verdere studies nodig om de exacte pathways en doelgenen te ontleden die gereguleerd worden door LfcinB.
Figuur 1
LfcinB gebruikt meerdere mechanismen om anti-katabole en anti-inflammatoire cellulaire processen te bevorderen. (i) LfcinB concurreert met IL-1β en FGF-2 voor HSPG-binding. Als de binding aan hun co-receptoren mislukt, kunnen IL-1β en FGF-2 geen downstream-signalering op gang brengen. (ii) LfcinB-gebonden HSPG activeert ERK-1/2 MAPK- en Akt-trajecten. Actieve ERK-1/2 activeert vervolgens de transcriptiefactor Sp1 en coördineert met actieve Akt in TIMP-3 upregulatie. TIMP-3 richt zich vervolgens op proteasen om de collagenolytische en aggrecanolytische activiteiten in te dammen. (iii) Tegelijkertijd bevordert actief ERK-1/2 de dimerisatie van c-Fos en JunD, en het resulterende heterodimeer transactiveert IL-11. Gesecreteerd IL-11 proteïne kan zich binden aan zijn cognate receptor complex (IL-11Rα en gp130) en de Stat3 pathway activeren. Na translokatie naar de celkern, verhoogt Stat3 de expressie van TIMP-1, wat de extracellulaire proteolytische activiteiten verder beperkt.
Lactoferricine in IVD cellen
Een ander gebied waar LfcinB een grote belofte heeft getoond als een potentiële therapeutische optie is in de degeneratie van de nucleus pulposus (NP) van het IVD. Net als bij gewrichtskraakbeen berust het behoud van de homeostase van het NP-weefsel op een evenwicht tussen anabole en katabole processen. Wanneer dit evenwicht wordt verstoord, wordt de degeneratie van het IVD in gang gezet, wat kan uitmonden in chronische rugpijn voor de patiënt.
Kim et al. (34) onderzochten de effecten van LfcinB op het IVD van zowel runder- als menselijk weefsel. Zij toonden aan dat de toevoeging van LfcinB aan een cultuur van NP-cellen leidde tot een toename van de PG-synthese. Eén mechanisme waardoor LfcinB de PG-synthese deed toenemen was door de upregulatie van SOX-9. SOX-9 is een belangrijke transcriptiefactor waarvan is aangetoond dat hij de expressie van aggrecan en collageen type II in runder-NP-cellen verhoogt (35, 36). Cellen gekweekt met LfcinB hebben bijna 2,5-3,0 keer hogere concentraties SOX-9, afhankelijk van de LfcinB-dosis, vergeleken met die zonder LfcinB, wat aantoont dat het de anabole routes in runder-NP weefsel kan bevorderen (34). Naast de bevordering van SOX-9, is er ook bewijs van de onderdrukking van belangrijke kraakbeenafbrekende enzymen, waaronder MMP-1, MMP-13 en ADAMTS5. Deze onderdrukking werd aangevuld met de bevordering van meerdere TIMPs waaronder TIMP-1, TIMP-2, en TIMP-3, wat de anti-katabole rol van LfcinB nog versterkt (34). Tenslotte werden de signaalwegen waarlangs LfcinB zijn anabole effecten uitoefent opgehelderd. De activering van de MAPK-subgroepen (ERK, p38 en JNK) werd geëvalueerd, en alleen de ERK- en p38-trajecten worden geactiveerd door de aanwezigheid van LfcinB, terwijl het JNK-traject op geen enkel tijdstip werd geactiveerd (34). De mate van betrokkenheid van elke geactiveerde route werd beoordeeld met behulp van specifieke farmacologische remmers. Remming van de p38-route leidt tot een significante afname van aggrecan-geninductie tot onder het niveau van de controlegroep. Remming van de ERK-route leidde ook tot een afname van de aggrecan-inductie, maar niet in dezelfde mate als remming van de p38-route (34).
Ellman et al. (37) onderzochten verder de signaalroute waarlangs LfcinB werkt en identificeerden een synergetische relatie tussen LfcinB en een andere anabole mediator: botmorfogenetisch eiwit 7 (BMP-7). In hun studie leidde de behandeling van runder-IVD-cellen met de combinatie van LfcinB en BMP-7 tot een grotere toename in PG-accumulatie en -synthese, evenals aggrecan-geninductie. Zij stelden dat het synergetische mechanisme het resultaat was van een gedeelde activatie van SMAD-1/5/8 door zowel BMP-7 als LfcinB (38, 39). Ook reduceerde LfcinB SMAD-6 (een krachtige remmer van SMAD-1/5/8) en Noggin (een remmer van BMP-7) (37). De afname van deze remmende factoren maakt het mogelijk voor LfcinB om de negatieve terugkoppeling op BMP-7 te elimineren en een maximale anabole bijdrage van BMP-7 mogelijk te maken. De auteurs concludeerden dat deze combinatie mogelijk klinisch kan worden gebruikt bij de preventie en behandeling van IVD degeneratie (37).
Verder inzicht in de ontstekingsremmende aard van LfcinB in het IVD wordt verschaft door een vervolgstudie van Kim et al. (40). Deze studie richtte zich voornamelijk op de interactie van LfcinB met de ontstekingsmediatoren IL-1 en endotoxine lipopolysaccharide (LPS). Zowel van IL-1 als van LPS is aangetoond dat het krachtige ontstekingsmediatoren zijn die leiden tot degeneratie van IVD-cellen (41, 42). Kim et al. (40) toonden met hun experimenten aan dat LfcinB een toename in pericellulaire matrixvorming induceert wanneer het wordt toegevoegd aan IVD-culturen van runderen. Dit anabole effect was zo krachtig dat de toevoeging van LfcinB de onderdrukte pericellulaire matrixvorming in de aanwezigheid van IL-1 en LPS herstelde. De toevoeging van LfcinB onderdrukte ook de IL-1- en LPS-gemedieerde productie van MMP-1, MMP-3, MMP-13, en ADAMTS-5, waarvan is aangetoond dat ze betrokken zijn bij discusdegeneratie. Tenslotte leidde de toevoeging van LfcinB aan IVD-culturen met IL-1 en LPS tot een vermindering van de TLR-2 en TLR-4 upregulatie. TLR-2 en TLR-4 hebben belangrijke regulerende functies in de inflammatoire en oxidatieve pathways die leiden tot degeneratie van het IVD (27, 43). Het vermogen om de expressie van de TLR’s en andere katabole mediatoren te onderdrukken, toont een krachtig antikatabool potentieel van LfcinB in het IVD aan.
Kim et al. (40) onderzochten ook het therapeutisch potentieel van LfcinB door ex vivo orgaanculturen van IVD van Nieuw-Zeelandse witte konijnen en muizen te onderzoeken. Voorafgaand aan de cultuur, werden de schijven en bloc geïnjecteerd met LfcinB (200 μg per konijnenschijf en 100 μg per muizenschijf). De LfcinB en de controle schijven zonder LfcinB injecties werden gekweekt in medium met IL-1, LPS, of geen van beide. De schijven zonder LfcinB-injectie hadden significante PG-depletie in aanwezigheid van IL-1 en LPS, evenals verminderde cellulariteit in de pericellulaire matrix. De met LfcinB geïnjecteerde schijven vertoonden een verzwakking van het effect van IL-1 en LPS. Deze bevinding is belangrijk om aan te tonen dat LfcinB een therapeutisch middel kan zijn tegen de katabole activatie van IL-1 en LPS in het IVD.
Conclusie
Lactoferricine is een molecule waarvan is aangetoond dat het meerdere functies heeft in verschillende biologische systemen. De rol ervan in het bewegingsapparaat begint nog maar net opgehelderd te worden. Met name de ontstekingsremmende en antikatabole eigenschappen van LfcinB maken het een aantrekkelijke optie voor de behandeling van DDD en degeneratie van het IVD. Beide pathologische processen zijn het resultaat van krachtige ontstekings- en katabole mediatoren die de homeostatische balans doen verschuiven in de richting van katabolisme. Verdere studies zijn nodig om de exacte mechanismen en paden die geactiveerd worden door LfcinB op te helderen; het potentieel van LfcinB als therapeutische optie in OA en DDD toont echter een grote belofte.
Dit werk werd ondersteund door NIH NIAMS R01 subsidies van AR053220 (aan H.-J.I.) en AR062136 (aan H.-J.I.).
1. Buckwalter JA, Saltzman C, Brown T. The impact of osteoarthritis: implications for research. Clin Orthop Relat Res 2004; 427: S6-15. Zoeken in Google Scholar
2. Buckwalter JA. Aging and degeneration of the human intervertebral disc. Spine 1995; 20: 1307-14. Zoeken in Google Scholar
3. Andersson GB. Epidemiologische kenmerken van chronische lage rugpijn. Lancet 1999; 354: 581-5. Zoeken in Google Scholar
4. Freemont TJ, LeMaitre C, Watkins A, Hoyland JA. Degeneration of intervertebral discs: current understanding of cellular and molecular events, and implications for novel therapies. Expert Rev Mol Med 2001; 3: 1-10. Zoeken in Google Scholar
5. Goldring MB. De rol van de chondrocyt in osteoartritis. Arthritis Rheum 2000; 43: 1916-26. Zoeken in Google Scholar
6. Masuda K, Imai Y, Okuma M, Muehleman C, Nakagawa K, Akeda K, Thonar E, Andersson G, An HS. Osteogenic protein-1 injection into a degenerated disc induces the restoration of disc height and structural changes in the rabbit anular puncture model. Spine 2006; 31: 742-54. Search in Google Scholar
7. Im HJ, Li X, Muddasani P, Kim GH, Davis F, Rangan J, Forsyth CB, Ellman M, Thonar EJ. Basic fibroblast growth factor versnelt matrixdegradatie via een neuro-endocriene route in humane volwassen articulaire chondrocyten. J Cell Physiol 2007; 215; 452-63. Search in Google Scholar
8. Im HJ, Muddasani P, Natarajan V, Schmid TM, Block JA, Davis F, van Wijnen AJ, Loeser RF. Basic fibroblast growth factor stimuleert matrix metalloproteinase-13 via de moleculaire cross-talk tussen de mitogen-activated protein kinases en protein kinase Cdelta pathways in humane volwassen articulaire chondrocyten. J Biol Chem 2007; 282: 11110-21. Zoeken in Google Scholar
9. Muddasani P, Norman JC, Ellman M, van Wijnen AJ, Im HJ. Basic fibroblast growth factor activeert de MAPK en NFkappaB pathways die convergeren op Elk-1 om de productie van matrix metalloproteinase-13 door humane volwassen articulaire chondrocyten te controleren. J Biol Chem 2007; 282: 31409-21. Zoeken in Google Scholar
10. Sorensen M, Sorensen SPL. De eiwitten in wei. C R Trav Lab Carlsberg 1939; 23: 55-99. Zoeken in Google Scholar
11. Bennett RM, Kokocinski T. Lactoferrine gehalte van perifere bloedcellen. Br J Haematol 1978; 39: 509-21. Zoeken in Google Scholar
12. Ward PP, Paz E, Conneely OM. Multifunctionele rollen van lactoferrine: een kritisch overzicht. Cell Mol Life Sci 2005; 62: 2540-8. Zoeken in Google Scholar
13. Hayashida K, Kaneko T, Takeuchi T, Shimizu H, Ando K, Harada E. Oral administration of lactoferrin inhibits inflammation and nociception in rat adjuvant-induced arthritis. J Vet Med Sci 2004; 66: 149-54. Zoeken in Google Scholar
14. Guillen C, McInnes IB, Vaughan D, Speekenbrink AB, Brock JH. The effects of local administration of lactoferrin on inflammation in murine auto-immune and infectious arthritis. Arthritis Rheum 2000; 43: 2073-80. Zoeken in Google Scholar
15. Kuwata H, Yip TT, Yip CL, Tomita M, Hutchens TW. Direct detection and quantitative determination of bovine lactoferricin and lactoferrin fragments in human gastric contents by affinity mass spectrometry. Adv Exp Med Biol 1998; 443: 23-32. Zoeken in Google Scholar
16. Hwang PM, Zhou N, Shan X, Arrowsmith CH, Vogel HJ. Three-dimensional solution structure of lactoferricin B, an antimicrobial peptide derived from bovine lactoferrin. Biochemie 1998; 37: 4288-98. Zoeken in Google Scholar
17. Gifford JL, Hunter HN, Vogel HJ. Lactoferricin: a lactoferrin-derived peptide with antimicrobial, antiviral, antitumor and immunological properties. Cell Mol Life Sci 2005; 62: 2588-98. Zoeken in Google Scholar
18. Mader JS, Richardson A, Salsman J, Top D, de Antueno R, Duncan R, Hoskin DW. Bovine lactoferricin causes apoptosis in Jurkat T-leukemia cells by sequential permeabilization of the cell membrane and targeting of mitochondria. Exp Cell Res 2007; 313: 2634-50. Zoeken in Google Scholar
19. Zhang JX, Zhang SF, Wang TD, Guo XJ, Hu RL. Mammary gland expression of antibacterial peptide genes to inhibit bacterial pathogens causing mastitis. J Dairy Sci 2007; 90: 5218-25. Zoeken in Google Scholar
20. Kang JH, Lee MK, Kim KL, Hahm KS. Structure-biological activity relationships of 11-residue highly basic peptide segment of bovine lactoferrin. Int J Pept Protein Res 1996; 48: 357-63. Zoeken in Google Scholar
21. Yan D, Chen D, Shen J, Xiao G, van Wijnen AJ, Im HJ. Bovine lactoferricin is anti-inflammatoir en anti-catabool in humaan gewrichtskraakbeen en synovium. J Cell Physiol 2013; 228: 447-56. Zoeken in Google Scholar
22. van den Berg WB. Osteoarthritis jaar 2010 in review: pathomechanismen. Osteoarthritis Cartilage 2011; 19: 338-41. Zoeken in Google Scholar
23. Li NG, Shi ZH, Tang YP, Wang ZJ, Song SL, Qian LH, Qian DW, Duan JA. Nieuwe hoop voor de behandeling van osteoartritis door selectieve remming van MMP-13. Curr Med Chem 2011; 18: 977-1001. Zoeken in Google Scholar
24. De Rienzo F, Saxena P, Filomia F, Caselli G, Colace F, Stasi L, Giordani A, Menziani MC. Progress towards the identification of new aggrecanase inhibitors. Curr Med Chem 2009; 16: 2395-415. Zoeken in Google Scholar
25. Mader JS, Smyth D, Marshall J, Hoskin DW. Bovine lactoferricin inhibits basic fibroblast growth factor- and vascular endothelial growth factor165-induced angiogenesis by competing for heparin-like binding sites on endothelial cells. Am J Pathol 2006; 169: 1753-66. Zoeken in Google Scholar
26. Su SL, Tsai CD, Lee CH, Salter DM, Lee HS. Expressie en regulatie van Toll-like receptor 2 door IL-1beta en fibronectine fragmenten in humane articulaire chondrocyten. Osteoarthritis Cartilage 2005; 13: 879-86. Zoeken in Google Scholar
27. Kim HA, Cho ML, Choi HY, Yoon CS, Jhun JY, Oh HJ, Kim HY. The catabolic pathway mediated by toll-like receptors in human osteoarthritic chondrocytes. Arthritis Rheum 2006; 54: 2152-63. Zoeken in Google Scholar
28. Yan D, Chen D, Hawse JR, van Wijnen AJ, Im HJ. Bovine lactoferricin induceert TIMP-3 via de ERK1/2-Sp1 as in humane articulaire chondrocyten. Gen 2013; 517: 12-8. Zoeken in Google Scholar
29. Apte SS, Olsen BR, Murphy G. The gene structure of tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP)-3 and its inhibitory activities define the distinct TIMP gene family. J Biol Chem 1995; 270; 14313-8. Zoeken in Google Scholar
30. Knauper V, Will H, López-Otin C, Smith B, Atkinson SJ, Stanton H, Hembry RM, Murphy G. Cellular mechanisms for human procollagenase-3 (MMP-13) activation. Bewijs dat MT1-MMP (MMP-14) en gelatinase a (MMP-2) in staat zijn actief enzym te genereren. J Biol Chem 1996; 271: 17124-31. Zoeken in Google Scholar
31. Kashiwagi M, Tortorella M, Nagase H, Brew K. TIMP-3 is een krachtige remmer van aggrecanase 1 (ADAM-TS4) en aggrecanase 2 (ADAM-TS5). J Biol Chem 2001; 276: 12501-4. Zoeken in Google Scholar
32. Wick M, Härönen R, Mumberg D, Bürger C, Olsen BR, Budarf ML, Apte SS, Müller R. Structure of the human TIMP-3 gene and its cell cycle-regulated promoter. Biochem J 1995; 311: 549-54. Zoeken in Google Scholar
33. Qureshi HY, Sylvester J, El Mabrouk M, Zafarullah M. TGF-beta-induced expression of tissue inhibitor of metalloproteinases-3 gene in chondrocytes is mediated by extracellular signal-regulated kinase pathway and Sp1 transcription factor. J Cell Physiol 2005; 203: 345-52. Zoeken in Google Scholar
34. Kim JS, Ellman MB, An HS, Yan D, van Wijnen AJ, Murphy G, Hoskin DW, Im HJ. Lactoferricin mediates anabolic and anti-catabolic effects in the intervertebral disc. J Cell Physiol 2012; 227: 1512-20. Zoeken in Google Scholar
35. Sekiya I, Tsuji K, Koopman P, Watanabe H, Yamada Y, Shinomiya K, Nifuji A, Noda M. SOX-9 enhances aggrecan gene promoter/enhancer activity and is up-regulated by retinoic acid in a cartilage-derived cell line, TC6. J Biol Chem 2000; 275: 10738-44. Zoeken in Google Scholar
36. Zhang Y, An HS, Thonar EJ, Chubinskaya S, He TC, Phillips FM. Comparative effects of bone morphogenetic proteins and SOX-9 overexpression on extracellular matrix metabolism of bovine nucleus pulposus cells. Spine (Phila Pa 1976) 2006; 31: 2173-9. Zoeken in Google Scholar
37. Ellman MB, Kim J, An HS, Chen D, Kc R, Li X, Xiao G, Yan D, Suh J, van Wjnen AJ, Wang JH, Kim SG, Im HJ. Lactoferricine versterkt BMP7-gestimuleerde anabole paden in tussenwervelschijfcellen. Gene 2013; 524: 282-91. Zoeken in Google Scholar
38. Flechtenmacher J, Huch K, Thonar EJ, Mollenhauer JA, Davies SR, Schmid TM, Puhl W, Sampath TK, Aydelotte MB, Kuettner KE. Recombinant human osteogenic protein 1 is a potent stimulator of the synthesis of cartilage proteoglycans and collagens by human articular chondrocytes. Arthritis Rheum 1996; 39: 1896-904. Zoeken in Google Scholar
39. Sampath TK, Maliakal JC, Hauschka PV, Jones WK, Sasak H, Tucker RF, White KH, Coughlin JE, Tucker MM, Pang RH. Recombinant human osteogenic protein-1 (hOP-1) induceert nieuwe botvorming in vivo met een specifieke activiteit vergelijkbaar met natuurlijk bovien osteogeen eiwit en stimuleert de proliferatie en differentiatie van osteoblasten in vitro. J Biol Chem 1992; 267: 20352-62. Zoeken in Google Scholar
40. Kim JS, Ellman MB, Yan D, An HS, Kc R, Li X, Chen D, Xiao G, Cs-Zabo G, Hoskin DW, Buechter DD, van Wijnen AJ, Im HJ. Lactoferricine medieert anti-inflammatoire en anti-catabole effecten via remming van IL-1 en LPS activiteit in de tussenwervelschijf. J Cell Physiol 2013; 228: 1884-96. Zoeken in Google Scholar
41. Millward-Sadler SJ, Costello PW, Freemont AJ, Hoyland JA. Regulation of catabolic gene expression in normal and degenerate human intervertebral disc cells: implications for the pathogenesis of intervertebral disc degeneration. Arthritis Res Ther 2009; 11: R65. Zoeken in Google Scholar
42. Liu MH, Sun JS, Tsai SW, Sheu SY, Chen MH. Icariin protects murine chondrocytes from lipopolysaccharide-induced inflammatory responses and extracellular matrix degradation. Nutr Res 2010; 30: 57-65. Zoeken in Google Scholar
43. Campo GM, Avenoso A, Nastasi G, Micali A, Prestipino V, Vaccaro M, D’Ascola A, Calatroni A, Campo S. Hyaluronzuur vermindert ontsteking in experimentele artritis door modulatie van TLR-2 en TLR-4 kraakbeenexpressie. Biochim Biophys Acta 2011; 1812: 1170-81. Search in Google Scholar