De opkomst van ampicillineresistentie in de jaren zestig

Onderzoekers van het Institut Pasteur hebben licht geworpen op de toename van de resistentie tegen ampicilline in de jaren zestig. Door het genoom van historische Salmonella-stammen te bemonsteren, hebben zij aangetoond dat antibioticaresistentie kan worden getraceerd voordat ampicilline op de Britse markt werd gebracht. Hun ontdekking suggereert dat lage doses penicilline die in de jaren 1950 routinematig aan vee in Noord-Amerika en Europa werden gevoerd, de ontwikkeling en verspreiding van antibioticaresistente bacteriën in de hand kunnen hebben gewerkt. Deze resultaten worden gepubliceerd in The Lancet Infectious Diseases op woensdag 29 november.

Antibioticaresistentie doodt ongeveer 25.000 mensen per jaar in Europa, en er wordt voorspeld dat dit zal stijgen tot meer dan 10 miljoen mensen wereldwijd tegen 2050. Veel bacteriën die ernstige infecties bij mensen veroorzaken, zoals Salmonella, hebben al resistentie ontwikkeld tegen gangbare antibiotica.

Ampicilline, een van de meest gebruikte antibiotica van dit moment en de eerste breedspectrum penicilline voor de behandeling van infecties als gevolg van Enterobacteria, kwam aan het begin van de jaren zestig op de Europese markten, met name in 1961 in het Verenigd Koninkrijk. Kort daarna (in 1962-1964) werden in dit land de eerste ziekte-uitbraken bij de mens vastgesteld, veroorzaakt door ampicillineresistente stammen van de veel voorkomende zoönotische bacterie Salmonella Typhimurium.

Deze korte tijdlijn was voor de onderzoekers van het Institut Pasteur aanleiding om het ontstaan van ampicillineresistentie te onderzoeken. Zij ontdekten dat bacteriën die genen kunnen doorgeven die resistent zijn tegen ampicilline, al enkele jaren voor het wijdverbreide gebruik van dit antibioticum bij de mens opdoken.

In deze studie testten zij 288 historische monsters van S. Typhimurium-bacteriën die tussen 1911 en 1969 werden verzameld bij mensen, dieren en voedsel en diervoeder in Europa, Azië, Afrika en Amerika. De monsters werden getest op antibioticagevoeligheid en werden geanalyseerd met behulp van sequentiebepaling van het volledige genoom, om de mechanismen van resistentie tegen ampicilline te identificeren.

Hieruit blijkt dat moleculaire analyse erop wijst dat het ampicillineresistentiegen (blaTEM-1) bij Salmonella is ontstaan, enkele jaren voordat het antibioticum op de farmaceutische markt werd gebracht. De bevindingen wijzen er ook op dat een mogelijke oorzaak de gangbare praktijk was van het toevoegen van lage doses smal-spectrum penicilline G (ook bekend als benzylpenicilline) aan diervoeder in de jaren 1950 en 1960.

“Onze bevindingen suggereren dat antibioticaresiduen in landbouwomgevingen zoals bodem, afvalwater en mest een veel grotere invloed kunnen hebben op de verspreiding van resistentie dan eerder werd gedacht,” zegt Dr Francois-Xavier Weill van het Institut Pasteur, die de studie leidde.

De onderzoekers vonden verschillende ampicillineresistentiegenen in 11 isolaten (3,8 procent) van menselijke monsters. Belangrijk is dat het blaTEM-1-gen werd aangetroffen op plasmiden (mobiel DNA dat gemakkelijk kan worden gekopieerd en overgedragen tussen verschillende bacteriën) in drie isolaten die in 1959 en 1960 bij mensen in Frankrijk en Tunesië werden genomen.

De auteurs merken op dat ondanks de nauwe nabijheid tussen de landen, de vectoren van ampicillineresistentie (meestal uit Frankrijk) verschilden van die in de stammen die verantwoordelijk waren voor de eerste uitbraken in het VK in de jaren 1960. Dr. Weill zegt: “Dit wijst erop dat het vroege ontstaan van ampicillineresistentie te wijten was aan meervoudige onafhankelijke verwervingen van deze resistente genen door verschillende bacteriepopulaties en hun wisselende verspreiding over verschillende landen.”

In verdere analyses bevestigen de auteurs dat ampicillineresistentiegenen met succes kunnen worden overgedragen tussen wilde type S. Typhimurium-stammen met succes kunnen worden overgedragen na blootstelling aan relatief lage niveaus van penicilline G, vergelijkbaar met die welke in de jaren vijftig-zeventig in de veeteeltomgeving werden aangetroffen.

Volgens Dr. Weill: “Hoewel onze studie geen oorzakelijk verband kan aanwijzen tussen het gebruik van penicilline G en het ontstaan van overdraagbare ampicillineresistentie bij vee, suggereren onze resultaten dat het niet-klinische gebruik van penicillines zoals benzylpenicilline de evolutie van ampicillineresistentiegenen aan het eind van de jaren vijftig kan hebben bevorderd. Het gebruik van antibiotica bij dieren moet dringend opnieuw worden geëvalueerd en er moet een “one health”-aanpak komen om resistentie te bestrijden, waarbij wordt erkend dat bacteriën geen grenzen kennen. Dit moet nauwe internationale monitoring en bewaking van resistentie in zowel de menselijke als dierlijke gezondheid omvatten.”

De studie komt slechts enkele weken nadat de WHO opriep om een einde te maken aan het routinematige gebruik van antibiotica om de groei te bevorderen en ziekte te voorkomen bij gezonde landbouwhuisdieren.