Abstract
Introductie. De effectiviteit van cardiopulmonale inspanningstesten (CPET) om de inspanningsintensiteit te bepalen is niet vastgesteld bij Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS). Wij hebben deze interventie onderzocht. Methoden. Wij includeerden 48 ALS patiënten gerandomiseerd in 2 groepen: G1 (), inspanningsintensiteit genivelleerd door CPET; G2 (), standaardzorg beperkt door vermoeidheid, gedurende 6 maanden. ALS functionele schaal (ALSFRS-R) en geforceerde vitale capaciteit (FVC) werden elke 3 maanden uitgevoerd; CPET werd gedaan bij opname () en 6 maanden later (). We registreerden zuurstofopname, kooldioxide-output, en ventilatie bij anaerobe drempel en bij piekinspanning. Het primaire resultaat was functionele verandering. Wij gebruikten parametrische statistieken voor vergelijkingen en meervoudige regressieanalyses om onafhankelijke voorspellers van functionele achteruitgang te identificeren. Resultaten. Bij waren beide groepen identiek, behalve een hogere FVC in G1 (). Bij , ALSFRS-R was hoger () in G1. Gasuitwisselingsvariabelen bij veranderden niet in G1 maar hadden significante verschillen in G2 (). Multiregressie analyses toonden de spinale ALSFRS-R helling en Interventie groep () als significante voorspellers van ALSFRS-R bij . Conclusie. Aerobe oefening gedefinieerd door CPET is haalbaar en kan de functionele uitkomst bij ALS verbeteren. Deze studie is geregistreerd bij Clinical trials.gov ID: NCT03326622.
1. Inleiding
Beweging wordt op grote schaal aanbevolen aan de algemene bevolking vanwege de voordelen voor de gezondheid en het welzijn. Het verbetert de cardiovasculaire, respiratoire, musculoskeletale en endocriene functies en leidt tot psychologisch welbevinden. De rol van lichaamsbeweging bij ouderen, vaak met functionele beperkingen en een hoog valrisico, is nog niet volledig opgehelderd. Voor Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) is geen solide bewijsmateriaal over de risico’s en voordelen ervan vastgesteld en de vermeende neuroprotectieve rol ervan is nog steeds controversieel . Ziektespecifieke richtlijnen als algemene aanbevelingen voor lichaamsbeweging, die deel uitmaken van de standaardzorg voor ALS, met instructies voor rekoefeningen, bewegingsoefeningen, evenwicht en lichaamsbeweging, zijn gebaseerd op preklinische gegevens, kleine studies bij mensen en onderzoek naar lichaamsbeweging bij andere neuromusculaire ziekten. Recent en toenemend bewijs uit diermodellen en onderzoek bij de mens versterkt de voordelen van een oefenprogramma dat suggereert dat gematigde uithoudingsoefeningen het begin van de ziekte kunnen vertragen en de overlevingskansen kunnen vergroten. Aërobe lichaamsbeweging omvat een groot aantal vormen, en wordt over het algemeen uitgevoerd met een matige intensiteit en een langere duur dan zijn tegenhanger: de anaërobe of versterkende lichaamsbeweging. De eerste vorm verwijst naar het gebruik van zuurstof om tijdens de inspanning adequaat aan de energiebehoeften te voldoen via aëroob metabolisme, dat kritisch gerelateerd is aan het vermogen van het cardiorespiratoire en het vasculaire systeem om zuurstof aan de spieren te leveren, en het vermogen om kooldioxide via de longen uit het bloed te verwijderen . Wanneer de intensiteit van de inspanning groter is dan de zuurstoftoevoer naar de spieren door het cardiovasculaire en het ademhalingssysteem, bouwt zich lactaat op en wordt het snel onmogelijk om de inspanning voort te zetten. Het beginpunt van de exponentiële toename van lactaat tijdens een cardiopulmonale inspanningstest (CPET) is de anaerobe drempel (AT). Bij ALS kan de AT eerder optreden dan verwacht als gevolg van zwakte van de ademhalingsspieren. Er is echter geen bruikbaar klinisch symptoom of teken bekend als marker van de AT en deze kan alleen worden bepaald door directe metingen van de analyse van de gasuitwisselingen door middel van een cardiopulmonale inspanningstest (CPET). Anderzijds kan de kloof tussen AT en het respiratoire compensatiepunt (RCP), punt van inspanningsintensiteit waarboven alleen anaërobiose optreedt, de trainingszone, nauwer worden of moeilijk te bepalen zijn. In deze omstandigheden wordt meestal een veilige grens aanvaard door 10 tot 20% toe te voegen aan de werkintensiteit bij AT die moet worden afgelegd. Om deze moeilijkheden te overwinnen en de clinicus te helpen de grenzen van de trainingszone te bepalen en aldus een gematigd trainingsprogramma voor te schrijven, kan de aërobe capaciteit (VO2) bij de anaërobe drempel (), bij de RCP of op de piek van de inspanning worden gemeten met behulp van CPET met analyse van de gasuitwisseling. De trainingszone kan ook worden vastgesteld op basis van het laagste dieptepunt van de curve VE/VCO2.
Bovendien zijn voorzorgsmaatregelen voor overtraining nodig om krampen, fasciculatie, myalgie, langdurige vermoeidheid na de training of pijn te voorkomen, die gewoonlijk verband houden met overmatige neuronale hyperactiviteit en klinisch bruikbare indicatoren van overtraining zijn. Vermoeidheid na de training mag de dagelijkse activiteiten niet hinderen. Als een patiënt vermoeidheid of pijn heeft die langer dan 30 minuten na de training aanhoudt, moet het programma worden verminderd en aangepast. Aangezien de etiologie van zenuwceldood bij ALS complex en multifactorieel is, waarbij excitotoxische mechanismen een rol spelen in combinatie met een verminderd oxidatief metabolisme, is het bovendien van belang de effecten van een matige aerobe oefening met gecontroleerde intensiteit, bepaald door CPET, en de rol daarvan op de functionele status bij ALS-patiënten te evalueren in vergelijking met standaardzorg. Dit werk beoordeelde deze effecten tussen baseline en zes maanden follow-up (primair resultaat) en onderzocht bovendien de prestaties van CPET variabelen gedurende de studie (secundair resultaat).
2. Materialen en Methoden
2.1. Study Design
Wij voerden een prospectieve, enkelblinde, quasi-gerandomiseerde gecontroleerde studie uit, met 48 opeenvolgende ALS-patiënten die naar de afdeling Revalidatie van ons ziekenhuis werden verwezen door neurologen die geblindeerd waren voor de studie. In een quasi-gerandomiseerde studie worden de deelnemers toegewezen aan ofwel de interventie- ofwel de controlegroep door gebruik te maken van een willekeurige toewijzingsvolgorde met afwisseling tussen de groepen . In onze studie werden de patiënten ingedeeld in twee groepen, gebaseerd op hun geografische woonplaats: Groep 1 (G1, ) omvatte ALS-patiënten met woonplaats in de buitenwijken van het ziekenhuis; Groep 2 (G2, ) omvatte patiënten met woonplaats buiten de grenzen van het ziekenhuisgebied. Alle patiënten in beide groepen waren ambulant en in staat om CPET uit te voeren voor de opname (T1), maar slechts 6 patiënten in G2 voerden de CPET uit, voornamelijk omwille van agenda en transportbeperkingen. Tabel 1 beschrijft de inclusie- en exclusiecriteria van de proef.
Inclusiecriteria
Leeftijd tussen 18 en 90 jaar
Diagnose van definitieve, waarschijnlijke, of waarschijnlijk laboratoriumondersteunde ALS
Ziekteduur vanaf eerste symptomen tussen 6 en 24 maanden
ALSFRS-R ≥ 30
FVC (% voorspeld) ≥ 70%
Uitsluitingscriteria
Andere medische aandoeningen, zoals hartinsufficiëntie en longaandoeningen of andere aandoeningen die training beperken
zware rookgewoonten met laboratoriumbewijs van significante bronchiale vernauwing
Tekenen van geassocieerde dementie of psychiatrische stoornissen
2.2. Exercise Training Protocol
Patiënten in G1 en G2 voerden een standaard zorgoefenprogramma uit, zoals bepaald door de richtlijnen van de American Academy of Neurology . Het omvatte dagelijkse oefeningen, zoals Range of Motion (ROM) oefeningen, ontspanning van de ledematen, evenwicht van de romp, en looptraining. Terwijl patiënten in G2 het programma thuis of in andere revalidatie-eenheden uitvoerden, werden G1-patiënten in onze eenheid begeleid en voerden zij, naast de standaardzorg, ook twee keer per week een aëroob oefeningsprotocol uit op een loopband, waarbij de trainingszone werd bepaald door CPET. De inspanning van de patiënt werd als matig intensief beschouwd. Wanneer de trainingszone niet werd vastgesteld wegens een onbepaalde RCP, werd 20% van de in de CPET bereikte arbeidssnelheid op AT genivelleerd. Niet-invasieve beademing (NIV) werd naar behoefte toegevoegd voor beide groepen en aanpassingen aan het aerobe oefenprogramma werden gemaakt in overeenstemming met de cardiorespiratoire reacties van elke patiënt in G1 . Het lichaamsgewicht ondersteunend systeem (BWSS) werd gebruikt voor patiënten met minimale zwakte van de onderste ledematen in G1. Er werd geen BWSS gebruikt tijdens de trainingssessies in de G2.
2.3. Beoordelingen
Alle patiënten werden bij het eerste bezoek (diagnostisch bezoek, T0), bij aanvang van de studie (T1), en 6 maanden daarna (T2) als volgt beoordeeld.
2.3.1. Revised ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R)
Alle patiënten werden geëvalueerd met de revised ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R) . Dit instrument beoordeelt de functionaliteit van de ALS-patiënten bij het uitvoeren van activiteiten op 4 verschillende gebieden en subscores, bulbar, bovenste ledematen, onderste ledematen, en ook de ademhalingsfunctie, elk van de vragen gewaardeerd van 0 (totaal onvermogen) tot 4 punten (normale functie). De laatste drie vragen betreffen de ademhalingsfunctie (dyspneu, orthopneu en respiratoire insufficiëntie) .
2.3.2. Respiratory Function Tests (RFT) and Nocturnal Pulse Oximetry (NPO)
Forced Vital Capacity (FVC) en NPO werden uitgevoerd zoals elders beschreven. Het percentage van de voorspelde waarde van FVC werd geregistreerd voor latere analyses. RFT met inbegrip van de maximale inspiratoire en expiratoire druk, studies van de frenische zenuwgeleiding en de zuurstofverzadiging door NPO in termen van het gemiddelde percentage zuurstofverzadiging (% SpO2), het percentage opnametijd met een zuurstofverzadiging lager dan 90% (Sat < 90%), en het aantal zuurstofdesaturaties per uur (ODI) werden gebruikt om de noodzaak en het geschikte tijdstip voor nachtelijke NIV-aanpassing in beide groepen te beoordelen. Cardiopulmonale inspanningstesten (CPET)
CPET werden uitgevoerd bij aanvang van de studie en 6 maanden later (T1 en T2), met behulp van een loopband (Woodway®) gekoppeld aan een gasuitwisselingsanalysator (METALYZER® 3B) met ergo-spirometriesysteem met behulp van een adem-voor-adem-technologie ontwikkeld door CORTEX® systems. De gegevens werden geëxtraheerd en geanalyseerd met de applicatiesoftware Metasoft® Studio. De tests werden aangepast en afgestemd op het bereiken van symptoom-beperkte oefening. Er werd een aangepast protocol gebruikt met stappen van 5-15 watt/minuut, met een duur van 8 tot 12 minuten, inclusief 3-4 minuten voor opwarming en afkoeling. Patiënten werden continu gemonitord met pulsed oximetrie en drie ECG afleidingen .
De piekinspanning werd beschouwd als bereikt. We onderbraken de test wanneer de deelnemers een van de volgende situaties vertoonden: het bereiken van 75% van de voorspelde maximale hartslag (220-leeftijd), het bereiken van 55-65% van het voorspelde VO2 maximum voor leeftijd, geslacht, lengte en gewicht, en/of het bereiken van vermoeidheid geëvalueerd door de Borg gemodificeerde waargenomen schaal of het vertoonden van verlies van neuromusculaire prestaties. Andere eindtestvlaggen waren klachten van pijn in de onderste ledematen, dyspneu, aanwezigheid van desaturatie (SpO2 ≤ 88%), of het bereiken van RCP. Alle patiënten bereikten de anaerobe drempel.
De geanalyseerde CPET-variabelen waren zuurstofopname uitgedrukt in L/min (VO2), in percentage van voorspeld, of in metabolische equivalenten (METs) bij piekinspanning, anaerobe drempel (AT), en het respiratoire compensatiepunt (RCP) wanneer bereikt, kooldioxide-output in L/min (VCO2) en minuutventilatie in L/min (VE).
2.4. Gegevensanalyse en statistiek
Frequentieverdelingen (mediaan en interkwartiel) werden berekend voor leeftijd bij studie, ziekteduur, en categorische variabelen. Tijdsmetingen worden uitgedrukt in maanden. De andere continue variabelen worden gepresenteerd met gemiddelden ± standaardafwijking (m ± SD) en werden uitgedrukt in absolute waarden: Leeftijd bij aanvang; ziekteduur T0-T1, % FVC voorspeld, CPET variabelen (VO2 piek, , MET’s, en VE), ALSFRS-R score, de subscores (bulbar, spinaal, en respiratoir), en de respectievelijke hellingen. ALSFRS-R hellingen tussen T0-T1 en T1-T2 werden berekend door het ALSFRS-R score verschil tussen (T0-T1) en (T1-T2) gedeeld door de tijd tussen de evaluaties af te trekken.
Om de normaliteit en variantie te beoordelen, werd de Kolmogorov-Smirnov test uitgevoerd. Parametrische tests werden gebruikt om verschillen tussen groepen en subgroepen te onderzoeken met betrekking tot de totale ALSFRS-R, de subscores en hellingen daarvan, % FVC, en CPET variabelen. Categorische variabelen (geslacht, regio van begin, groep, en gebruik van NIV) werden getransformeerd van dummy naar metrische variabelen om te worden onderworpen aan stapsgewijze multivariate lineaire regressie analyses. We voerden de gemiddelden in voor ontbrekende datapunten voor beide groepen. Meervoudige regressie model werd toegepast om onafhankelijke voorspellers van functionele verandering op T2 te identificeren. Alle tests waren 2-tailed, met significantie ingesteld op 0,05 en power 0,7 (G. Power versie 3.1.9.2). SPSS pakket software v. 22 werd gebruikt.
2.5. Ethische Commissie
De huidige studie werd voorgelegd en goedgekeurd door de Institutionele Ethische Commissie op basis van de nationale wetgeving (Reg. Nummer 287/13 – 14 juni 2013). Alle patiënten ondertekenden een geïnformeerde toestemming.
3. Resultaten
Op T0 (diagnose) had G2 een hoger percentage oudere vrouwen met bulbar onset – 30% tegenover 12% in G1, hoewel een niet-significant verschil; ALSFRS-R totale score en de subscores waren ook niet-significant. Aan het begin van de studie (T1) was er geen verschil tussen de subscores (Bulbar score: ; Spinal score: ; Respiratory score: ). Alle patiënten waren stabiel met zuurstofsaturatie (SpO2) ≥ 95%.
Aan het einde van de studie (T2), was de ALSFRS-R significant hoger in G1 (). Er was een niet-significante trend voor een lagere subscores hellingen in G1. Om te bepalen of er een verschil was op de daling van ALSFRS-R tussen groepen, berekenden we de helling van ALSFRS-R totaal tussen T0 en T1 (; CI 95% ) en tussen T1 en T2 (; CI 95% ), en de effectgrootte = -0.26 toonde een klein maar positief effect ten gunste van de oefengroep G1 (zie figuur 2).
3.1. Voorspellers van ALSFRS-R totaal aan het einde van de studie: Multiple Linear Regressions Analyses
We onderzochten de relatie tussen de functionele score die aan het einde van de studie werd behaald en de volgende onafhankelijke variabelen: leeftijd bij studie, geslacht, regio van begin, gebruik van NIV, groep van interventie, en hellingen van ALSFRS-R totaal. De stapsgewijze meervoudige lineaire regressieanalyse, aangepast aan FVC op T1, toonde aan dat Bulbar Slope (; ), Spinal Slope ; ), en Group of intervention (; ) onafhankelijke voorspellers waren. Samen verklaarden zij 54,3% van de variantie van de bereikte ALSFRS-R score aan het einde van de studie met aangepast . Het regressiemodel was significant (), en analyses met Durbin Watson test toonden aan dat de gegevens geen autocorrelatie hadden. Wij vonden een effectgrootte ten gunste van de interventiegroep.
3.2. Invloed van het gebruik van niet-invasieve beademing op de ALSFRS-R op T2
Subgroep 1A () deed oefeningen zonder NIV en subgroep 1B () gebruikte NIV tijdens oefensessies. G2 gebruikte NIV naar behoefte. Ongeveer 50% van de patiënten in beide groepen gebruikten NIV (Tabel 2). Een eenvoudige lineaire regressie analyse toonde echter geen invloed op ALSFRS-R verandering op T2 door het gebruik van NIV (, ) (figuur 3).
3.3. Performance of Cardiopulmonary Exercise Testing (CPET) Variables during the Study
In G1 voltooiden alle patiënten het inspanningsprogramma, maar slechts 19 (79%) waren looponafhankelijk bij de tweede CPET-evaluatie. In G2 voerden 6 patiënten een eerste CPET uit en slechts één patiënt van hen voerde de tweede CPET niet uit. Van de overige patiënten (18) hadden er slechts zes (29%) looponafhankelijkheid gehad bij T2.
3.4. CPET-variabelen bij piekinspanning
Wij vonden geen verschillen tussen de groepen wat betreft CPET-variabelen (VO2, VCO2, VE, METs, en RCP) zowel bij AT als bij piekinspanning op T1. De gemiddelde piek VO2 in % van voorspeld voor G1 was 60,8% (±21,2) en G2 was 44,16% (±12,45) (). Aangezien alle patiënten die in T1 en T2 aan CPET werden onderworpen gelijke varianties vertoonden op de homogeniteitstest, konden we de implicaties voor de verschillen tussen groepen met verschillende steekproefgroottes aannemen. Op T2 waren er significante verschillen tussen groepen met betrekking tot (), METs (), VCO2 (), en VE () (zie Tabel 3). De betrouwbaarheidsintervallen met significante verschillen aan het einde van de studie voor worden gepresenteerd in figuur 4.
3.5. CPET Variables at Anaerobic Threshold
Met betrekking tot de werkcapaciteit op de anaerobe drempel, waren er geen significante verschillen bij binnenkomst, maar wel significante verschillen () bij T2 voor VO2 en VCO2. Deze variabelen waren significant hoger in G1 dan in G2 (tabel 4). Het betrouwbaarheidsinterval met significante verschillen aan het einde van de studie voor wordt gepresenteerd in figuur 5.
3.6. Aërobe capaciteit en ALSFRS-R aan het einde van de studie
Terwijl de patiënten in G1 een stabiele conditie vertoonden met betrekking tot aërobe capaciteit, anaërobe drempel, en ademhalingscapaciteit, vertoonden de patiënten in G2 een significante afname voor dezelfde aspecten tussen 1 en 2 (Tabellen 2 en 3). De piek VO2 daalde met 10,25% in G1 en met 46% in G2. Er waren significante verschillen in de zuurstofopname, CO2-uitstoot en ademhalingscapaciteit, met een zeer hoge effectgrootte ( = 1,99) geanalyseerd met Cohen’s d op de piek VO2 tussen de groepen. Bovendien vonden we een significante en positieve correlatie tussen ALSFRS-R totaalscore aan het einde van de studie en piek VO2, METS, VCO2, en VE (Tabel 5), maar geen correlatie van ALSFRS-R op T1 met dezelfde variabelen.
4. Discussie
Nu is er geen sterk bewijs dat een potentieel schadelijk effect van lichaamsbeweging bij ALS aantoont. Het onvoorspelbare verloop van de ziekte, de verschillende fenotypen, de veelvuldige methodologische tekortkomingen en ethische kwesties beïnvloeden de meeste studies.
Een zwakke spier kan beschadigd raken als hij overbelast wordt, wat bij ALS gemakkelijk kan gebeuren omdat hij al bijna aan zijn maximale limiet functioneert. Dit is de reden waarom sommige deskundigen oefenprogramma’s bij ALS hebben ontraden. Dit alles maakt dagelijkse activiteiten moeilijker om te doen .
Meervoudige lichaamsbeweging kan een gunstig effect hebben op de vrije-radicalen balans en het oxidatieve metabolisme van de spiervezels verbeteren, met mogelijke gevolgen voor excitotoxiciteit . De bescherming tegen oxidatieve stress is van bijzonder belang omdat bij ALS de motorneuronen bijzonder gevoelig zijn voor oxidatieve schade.
Daarenboven, als een defect mitochondriaal energiemetabolisme een rol speelt in celdood bij neurodegeneratieve aandoeningen en inspanning extra neuron exciteerbaarheid kan uitlokken, achtten wij het van het grootste belang om het effect van een matig oefenprogramma te evalueren met een werkintensiteit dicht bij de AT nauwkeurig bepaald door CPET.
Voor zover wij weten, zijn er slechts drie studies gepubliceerd over aerobe inspanningscapaciteit bij ALS, waarbij de inspanningsintensiteit werd vastgesteld door bepaling van CPET . Al deze studies toonden een verminderd perifeer O2 gebruik aan dat consistent zou zijn met fysieke deconditionering als de belangrijkste oorzaak van verminderde inspanningscapaciteit bij ALS, mogelijk gerelateerd aan verminderd oxidatief metabolisme, vroege AT, en lage piek zuurstofopname. Dit laatste werd niet gevonden bij de andere neuromusculaire aandoeningen. Echter, geen van deze studies evalueerde het effect van een matig oefenprogramma op de zuurstofopname rond AT gedurende de ziekteprogressie. Onze studie is relevant vanwege de waarschijnlijke implicaties met betrekking tot het potentiële voordeel van het strenge oefenintensiteit voorschrift bepaald in de CPET en het risico van onbewaakte oefening boven de anaerobe drempel . Er zijn immers geen klinische determinanten van AT zoals de tijdslimiet tot vermoeidheid, werkintensiteit tot vermoeidheid, of ventilatoire reacties; bovendien kan de piek zuurstofopname (piek VO2) niet worden gebruikt om de anaerobe capaciteit te schatten vanwege de grote bijdrage van intra-individuele variabiliteit .
Dit is de eerste inspanningstest waarbij een gematigd inspanningsprotocol wordt toegepast met intensiteitspercentages die nauwkeurig zijn gedefinieerd aan de hand van gasuitwisselingsmetingen. Ondanks de beperkingen van een kleine steekproef, zelfs over de schijnbare heterogeniteit aan het begin van het protocol, maar niet bij de diagnose, compenseren wij deze verschillen door te erkennen dat de patiënten in G2 een groter percentage oudere vrouwen hadden met bulbar onset, van wie werd verwacht dat zij een slechtere prognose hadden wat betreft bulbar hellingen en scores in G2. En patiënten in G1 hadden een grotere proportie spinaal begin, van wie verwacht werd dat ze een progressievere afname van ALSFRS-R spinale scores of hellingen zouden vertonen. Geen van deze veronderstellingen werd echter waargenomen, waarschijnlijk door het effect van het oefenprogramma dat de twee groepen gedurende deze periode moesten volgen, en er waren geen verschillen in de spinale, bulbar of respiratoire hellingen op T2 (tabel 1). Met behulp van een meervoudig lineair regressiemodel vonden we de interventiegroep als een significante onafhankelijke voorspeller (; ).
Deze observaties, samen met het significante verschil in ALSFRS-R spinale subscore ten gunste van G1 patiënten op T2 en het gemiddelde verschil van functionele achteruitgang uitgedrukt op de ALSFRS-Totaal score tussen groepen na 6 maanden die ook een klein maar positief effect ten gunste van de oefengroep laten zien (figuur 2), versterken onze weerlegging van de heterogeniteit van de steekproefpopulatie.
Onze resultaten komen overeen met de recente studie van Lunetta e.a. die eveneens aantoonde dat een strikt gecontroleerd matig oefenprogramma de motorische achteruitgang bij ALS patiënten aanzienlijk kan verminderen. Interessant genoeg waren zij niet in staat om de overleving te verbeteren, een essentieel punt om een neuroprotectie-effect aan te tonen, en de auteurs waren niet duidelijk over de definitie van matige oefening
De mogelijkheid van een spiervezel om groter en sterker te worden met behoud van de uithoudingscapaciteit hangt in de eerste plaats af van een reeks verschillende factoren, zoals de toepassing van de juiste stimuli (d.w.z, aanhoudende contractiele activiteit gecombineerd met korte, krachtige mechanische belasting), beschikbaarheid van de essentiële substraten, het vermogen om het zuurstoftransport te vergroten (bijv, door verbetering van hart- en longfunctie of angiogenese, hematocriet en myoglobine), en preventie van weefselhypoxie met chronisch verlaagde cellulaire energiestatus.
Daarnaast kan de cellulaire zuurstoftoevoer worden verbeterd door verhoging van de capillarisatie, het hematocriet, of de myoglobineconcentratie , waarbij voor de regulatie de hypoxie-induceerbare factor-1 (HIF-1α) betrokken is. HIF-1α medieert de expressie van erytropoëtine en angiogene groeifactoren, zoals vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), waarvan bekend is dat zij een rol spelen bij de pathogenese van ALS. VEGF kan in serumconcentraties verhoogd worden bij ALS patiënten zowel door matige inspanning als door niet-invasieve beademing zoals eerder aangetoond door ons team . Daarom hielden we er rekening mee en pasten een matig oefenprogramma en NIV toe om een hypothetisch neuroprotectief effect te versterken, zoals gesuggereerd door Dal Bello-Haas en Florence, 2013.
Onverwacht, had NIV geen invloed op de ALSFRS-R op T2 (, ) (figuur 3). Gezien de bekende effecten van NIV op overleving, kwaliteit van leven, inspanningstolerantie en slaapkwaliteit, is de meest waarschijnlijke verklaring niet alleen gerelateerd aan de zeer vergelijkbare aanpak van de start van NIV in beide groepen, maar ook aan het korte tijdsbestek van de observatie.
Ongetwijfeld zullen deze factoren ook moeten worden overwogen in verdere studies, bij het aanpakken van de belangrijke kwestie van neuroprotectie en overlevingsvoordeel. Echter, of deze resultaten alleen overeenkwamen met een verwachte initiële distale plasticiteit, zoals aangetoond door Blizzard en collega’s, 2015 , of een positief effect op neuroprotectie, zoals gesuggereerd in een eerdere studie van ons team , moet nog worden verklaard en zal de focus zijn van een toekomstige longitudinale studie die vanwege de uitgebreide en dure aard van de benodigde evaluaties een multicenter trial zal rechtvaardigen.
Wat betreft de prestaties van CPET variabelen tijdens de studie, de anaerobe drempel (AT), ook wel de ventilatoire drempel (VT) genoemd, is een index die wordt gebruikt om de inspanningscapaciteit te schatten. Het is een betrouwbare en reproduceerbare index van submaximale inspanningsintensiteit die wordt gedefinieerd als de hoogste VO2 die kan worden volgehouden zonder een melkzuurose te ontwikkelen, een respons die over het algemeen wordt waargenomen bij 40 tot 60% van de piek VO2, onafhankelijk van de motivatie van de patiënt.
Een belangrijk nut van AT is dat het informatie verschaft op een submaximaal niveau van inspanningsintensiteit (d.w.z., het vereist geen fysiologisch maximale inspanning) en wordt ook beschouwd als meer consistent met het vermogen van een patiënt om dagelijkse activiteiten uit te voeren, vooral omdat het langdurig oefenen boven de AT uiteindelijk resulteert in vermoeidheid.
Daarnaast gebruikten we de meest gebruikelijke methode waarbij de waarden van VCO2 versus VO2 in een grafiek worden gezet om de AT te identificeren als het punt waar een verschuiving in helling optreedt langs een identiteitslijn tussen deze gasmetingen (gemodificeerde V-slope methode) . De gemiddelde waarden van zuurstofopname op AT uitgedrukt in % van de bereikte piek VO2 op T1 was 69%, wat ons in staat stelde enige twijfel te uiten over de deconditionering van de klinische situatie van onze patiënten in beide groepen bij aanvang van de studie. Op T2 vertoonden de patiënten in G2 significante verschillen met een zeer snelle afname van , hoewel dit gebeurde in een nog hoger percentage (88%) van de VO2 piek waarschijnlijk te wijten aan een voornamelijk neurogene stoornis. Aan de andere kant tonen deze resultaten ook aan dat deconditionering niet de hoofdreden was van slechte prestaties, gewoonlijk geïdentificeerd met lage VO2 en vroege AT, hoewel het nog steeds een gangbaar gezichtspunt is.
Tezamen met een respiratoir compensatie punt (RCP) > 0.80 (zie tabel 3) in beide evaluaties en groepen, toont het niet alleen het bestaan van perifere spier onderbenutting van zuurstof zoals beschreven door andere auteurs, maar in het bijzonder een primair verminderde spierprestatie waarschijnlijk te wijten aan atrofie en verlies van spiermassa met een late stijging van lactaat en lage VO2, precies de tegenovergestelde resultaten voor een mitochondriale myopathie met een vroege stijging van lactaat, gecombineerd met een zeer lage VO2 piek, zoals aangetoond door Takken en collega’s, 2010 . Ook herkenden we een voornamelijk neurogene stoornis in plaats van deconditionering.
Onze studie gaat niet in op de belangrijke kwestie van de spier-zuurstofextractie stoornis, een disfunctie die onlangs beschreven in ALS . In toekomstige studies moet deze evaluatie worden toegevoegd om de impact van lichaamsbeweging bij ALS te onderzoeken.
Peak VO2 is een belangrijke metriek omdat het de grenzen van het cardiopulmonaire systeem bepaalt. Hoewel deze waarde gewoonlijk in L/min wordt uitgedrukt, neemt deze natuurlijk toe naarmate de lichaamsmassa toeneemt. Om vergelijkingen tussen proefpersonen te vergemakkelijken, wordt de piek VO2 gewoonlijk genormaliseerd en uitgedrukt in ml/Kg/min. De relatie van de piek VO2 en het gewicht is echter niet lineair met inherente onnauwkeurigheid geassocieerd met gewicht genormaliseerde waarden; daarom registreerden wij VO2 ofwel in L/min of in percentage van voorspelde waarden of in METs.
Opmerkelijk was dat onze resultaten een significant stabieler verloop van de piek VO2 lieten zien bij patiënten van G1, wat suggereert dat oefening voorgeschreven en uitgevoerd volgens de CPET-evaluatie een positieve invloed heeft op functionele achteruitgang. We kunnen echter het effect van een gesuperviseerd oefenprogramma met deskundige fysiotherapeuten niet uitsluiten, die ook in staat zijn de intensiteit van de oefeningen aan te passen aan de individuele fysiologische reacties bij elke sessie.
Daarnaast is het niet mogelijk een bias effect uit te sluiten, te wijten aan een betere ademhalingsfunctie, FVC in G1, hoewel de meting ervan soms problematisch is bij patiënten met bulbar zwakte. De lagere FVC bij G2-patiënten was waarschijnlijk te wijten aan een onvoldoende nauwe afsluiting met samengetrokken lippen voor een nauwkeurige meting. Niettemin hebben wij onze resultaten aangepast aan de FVC door een stapsgewijze meervoudige lineaire regressie analyse en vonden een effectgrootte ten gunste van de interventiegroep die onze hoofdconclusie versterkte.
Deze bevindingen ondersteunen onze hypothese dat aërobe oefening met controle van de intensiteit door CPET veilig en gunstig kan zijn voor ALS patiënten om de ambulante vaardigheden te verlengen.
Ongetwijfeld kan lichaamsbeweging, mits op de juiste wijze voorgeschreven en begeleid, lichamelijk en psychologisch belangrijk zijn voor mensen met ALS, vooral in de vroegere stadia van de ziekte en voordat significante spieratrofie optreedt. Hoewel het de kracht van spieren die al verzwakt zijn door ALS niet zal verbeteren, kunnen versterkende oefeningen met lage tot matige gewichten en aerobe oefeningen zoals zwemmen, wandelen en fietsen, op submaximale niveaus, belangrijke onderdelen zijn van een algemeen beheersplan. Een inspanningsvoorschrift in een revalidatieprogramma voor ALS-patiënten moet volgen op een beoordeling door CPET met aërobe capaciteitsmetingen en worden uitgevoerd onder strikt en deskundig toezicht.
5. Conclusies
Matig inspanningsprotocol met CPET-evaluaties kan veilig en gunstig zijn en moet worden overwogen in de multidisciplinaire aanpak van ALS-patiënten.
Afkortingen
| ALS: | Amyotrofische Laterale Sclerose |
| ALSFRS-R: | Revised ALS Functional Rating Scale |
| AT: | Anaerobic Threshold |
| BWSS: | Body Weight Supporting System |
| CPET: | Cardiopulmonaire inspanningstest |
| FVC: | Forced vital capacity |
| NIV: | Noninvasieve ventilatie |
| NPO: | Nocturnal pulsed oximetry |
| NS: | Nonsignificant |
| RFT: | Respiratoire Functie Tests |
| ROM: | Range of motion |
| RCP: | Respiratoir Compensatie Punt |
| VO2: | Zuurstofopname |
| VO2pk: | Zuurstofopname bij piekinspanning |
| VT1: | Eerste ventilatoire drempel |
| VT2: | Tweede ventilatoire drempel. |
Conflicts of Interest
Er zijn geen belangenconflicten.
Acknowledgments
De auteurs erkennen alle ALS-patiënten en hun families die aan deze studie hebben meegewerkt. Speciale dank gaat uit naar Dr. Benjamin Ohana voor zijn bijdrage aan dit werk. Anna Caroline Marques Braga onthulde de ontvangst van de volgende financiële steun voor het onderzoek, auteurschap, en/of publicatie van dit artikel. Dit werk werd ondersteund door de Science and Technology Foundation (Grant SFRH/BD/78413/2011).