De oorsprong van de diversiteit aan antilichamen
Heeft u zich ooit afgevraagd hoe het menselijk lichaam een enorm aantal antigene structuren kan herkennen en bestrijden, ondanks onze relatief kleine genomomvang? U bent niet de enige. Het immuunsysteem is een verbazingwekkend complex en wonderlijk systeem dat zelfs de meest ervaren onderzoekers blijft verbazen. Als u de oorsprong van de antilichaamdiversiteit wilt begrijpen en hoe het lichaam een extreem gediversifieerd antilichaamrepertoire produceert, zijn hier enkele dingen die u moet weten.
Origins of Antibody Diversity
Terwijl de formele studie van antilichamen begon in 1890, toen de Duitse fysioloog Emil von Behring en de Japanse arts en bacterioloog Kitasato Shibasaburo de theorie van humorale immuniteit formuleerden, was het pas in het begin van de jaren 1960 dat de Amerikaanse bioloog Gerald Edelman ontdekte dat antilichamen zijn opgebouwd uit disulfidebinding-verbonden zware ketens en lichte ketens.
In dezelfde periode karakteriseerde de Britse biochemicus en Nobelprijswinnaar Rodney Porter de antilichaam-bindende (Fab) en antilichaam-staart (Fc) regio’s van IgG. In die periode werden ook andere antilichaam-isotopen geïdentificeerd.
Er zijn twee belangrijke theorieën over de oorsprong van de antilichaamdiversiteit: de kiembaantheorie en de somatische diversificatietheorie.
Volgens de kiembaantheorie wordt elke individuele structuur van het variabele antilichaamgebied gecodeerd in een afzonderlijk kiembaangen. Ook wordt beweerd dat het repertoire van antilichamen of immunoglobulinen grotendeels erfelijk is. Bij nader inzien heeft de wetenschappelijke gemeenschap echter geoordeeld dat deze theorie niet van toepassing is op mensen en muizen, maar wel lijkt voor te komen bij Elasmobranchs.
Anderzijds beweert de somatische diversificatietheorie dat de genen die aanleiding geven tot antilichamen worden gegenereerd doordat de geërfde genen tijdens het leven van het individu een uitgebreide somatische verandering ondergaan. Hoewel bewezen is dat deze theorie gedeeltelijk waar is, omdat somatische hypermutatie nu algemeen aanvaard is, moeten de andere kenmerken van antilichaamdiversiteit, zoals somatische genherschikking en isotypeverandering, verder verklaard worden.
Naast deze twee belangrijke theorieën zijn er andere theorieën die voorstellen dat antilichaamdiversiteit tot stand komt door heel andere mechanismen, zoals wanneer twee of meer genen samenwerken om een immunoglobuline variabele regio te vormen.
De generatie van antilichaamdiversiteit
Het immuunsysteem gebruikt twee benaderingen bij het herkennen en aanvallen van ziekteverwekkers: aangeboren immuniteit en adaptieve immuniteit.
Het aangeboren immuniteitssysteem maakt gebruik van algemene pathogeenherkenningssystemen (monocyten, macrofagen, mestcellen, dendritische cellen, B1-cellen, granulocyten, en aangeboren lymfoïde cellen) die, hoewel grotendeels niet-specifiek, in staat zijn om binnendringende pathogenen onmiddellijk aan te vallen. Anderzijds moet het adaptieve immuniteitssysteem, dat grotendeels gebaseerd is op B-cellen en T-cellen, door het antigeen worden geactiveerd voordat het zijn werk kan doen.
Dus, hoe produceert het immuunsysteem precies een gediversifieerd immunoglobuline-repertoire dat in staat is om bijna elke denkbare antigene structuur te herkennen?
Het lichaam hoeft niet te worden blootgesteld aan een antigeen om antilichamen te produceren. In feite kan het uit zichzelf meer dan 1012 verschillende antilichaammoleculen maken (preimmuun antilichaamrepertoire). In dit stadium wordt de antilichaamdiversiteit bewerkstelligd door:
- De combinatie van VL- en VJ-ketens om een functionele lichte keten te vormen, en VH-, DH- en JH-ketens om een functionele zware keten te vormen.
- Het V(D)J recombinatieproces als extra nucleotiden worden toegevoegd tussen de gensegmenten van de zware en lichte ketens.
- Allelische uitsluitingen
- B-celreceptor bewerking
- VH-VL koppeling
Het antilichaamrepertoire ondergaat ook een exponentiële toename na herhaalde blootstelling aan een antigeen. Wanneer dit gebeurt, produceren de B-cellen antilichamen met een hogere affiniteit door middel van een proces dat bekend staat als affiniteitsrijping, een verschijnsel dat grotendeels wordt toegeschreven aan de grote accumulatie van puntmutaties in de zware en lichte ketens van de V-regio coderende sequentie. Dit proces wordt ook wel somatische hypermutatie genoemd, omdat de spontane mutatiesnelheid ongeveer een miljoen maal zo hoog is als bij de andere genen.
Antilichaamdiversificatie wordt ook bereikt door class-switch recombinatie (CSR) of isotype-switching, een biologisch mechanisme dat het type immunoglobuline verandert dat een B-cel produceert (bv. van IgM naar IgG). Tijdens dit proces wordt de constante regio van de zware keten gewijzigd, terwijl de variabele regio ongewijzigd blijft. In feite verandert de specificiteit van het antigeen niet, maar het antilichaam krijgt de mogelijkheid tot interactie met verschillende effectormoleculen.