CLINISCHE FARMACOLOGIE
Farmacokinetiek
De absorptie van demeclocycline is trager dan die van tetracycline. De tijd om de piekconcentratie te bereiken is ongeveer 4 uur. Na een orale dosis van 150 mg demeclocycline tablet, zijn de meanconcentraties op 1 uur en 3 uur respectievelijk 0,46 en 1,22 μg/mL (n=6).De serumhalfwaardetijd varieert tussen 10 en 16 uur. Wanneer demeclocyclinehydrochloride gelijktijdig wordt toegediend met sommige zuivelproducten, of met maagzuurremmers die aluminium, calcium of magnesium bevatten, wordt de mate van absorptie met meer dan 50% verminderd. Demeclocyclinehydrochloride dringt goed door in verschillende lichaamsvloeistoffen en weefsels. Het percentage van demeclocyclinehydrochloride gebonden aan plasma-eiwit is ongeveer 40% met behulp van een dialyse-evenwichtsmethode en 90% met behulp van een ultrafiltratiemethode. Demeclocyclinehydrochloride wordt, net als andere tetracyclinen, in de lever geconcentreerd en in de gal uitgescheiden, waar het in veel hogere concentraties dan in het bloed wordt aangetroffen. De renale klaringssnelheid van demeclocyclinehydrochloride (35 mL/min/1,73 m²) is minder dan de helft van die van tetracycline. Na een enkele dosis van 150 mg van demeclocyclinehydrochloride bij normale vrijwilligers werd 44% (n=8) inurine uitgescheiden en bij twee patiënten werd respectievelijk 13% en 46% binnen 96 uur als actief geneesmiddel in de feces uitgescheiden.
Microbiologie
Werkingsmechanisme
De tetracyclinen zijn hoofdzakelijk bacteriostatisch en worden verondersteld hun antimicrobiële effect uit te oefenen door de remming van de eiwitsynthese. De tetracyclinen, met inbegrip van demeclocycline hebben een vergelijkbaar antimicrobieel spectrum van activiteit tegen een breed scala van gramnegatieve en grampositieve organismen.
Mechanisme(n) van resistentie
Resistentie tegen tetracyclinen kan worden gemedieerd door efflux, verandering in de doelplaats van tetracycline, enzymatische inactivering, en verminderde bacteriële permeabiliteit voor de tetracycline of een combinatie van deemechanismen.
Kruisresistentie
Kruisresistentie tussen antibiotica van de tetracyclinefamilie komt voor.
Demeclocycline is werkzaam gebleken tegen de meesteisolaten van de volgende bacteriën, in vitro en/of in klinische infecties, zoals beschreven in de rubriek INDICATIES EN GEBRUIK.
Gram-positieve bacteriën
Bacillus anthracis
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae
Gram-negatieve bacteriën
Bartonella bacilliformis
Brucella species
Calymmatobacterium granulomatis
Campylobacter foetus
Francisella tularensis
Haemophilus ducreyi
Haemophilus influenzae
Neisseria gonorrhoeae
Vibrio cholerae
Yersinia pestis
Omdat isolaten van de volgende groepen gram-negatieve bacteriën resistent blijken te zijn tegen tetracyclines, worden kweek en gevoeligheidstests speciaal aanbevolen:
Acinetobacter species
Enterobacter aerogenes
Escherichia coli
Klebsiella species
Shigella species
Andere micro-organismen
Actinomyces israelii
Borrelia recurrentis
Chlamydia psittaci
Chlamydia trachomatis
Clostridium-soorten
Entamoeba-soorten
Fusobacterium fusiforme
Mycoplasma pneumoniae
Propionibacterium acnes
Rickettsiae
Treponema pallidum subspecies pallidum
Treponema pallidum subspecies pertenue
Ureaplasma urealyticum
Vertrouwbaarheidstestmethoden
Wanneer beschikbaar, moet het klinisch microbiologisch laboratorium de resultaten van in vitro gevoeligheidstests voor antimicrobiële geneesmiddelen die in residentiële ziekenhuizen worden gebruikt, aan de arts verstrekken als periodieke rapporten die het gevoeligheidsprofiel beschrijven van nosocomiale en community-verworven pathogenen. Deze rapporten moeten de arts helpen bij het selecteren van een antibacterieel geneesmiddel voor behandeling.
Dilutietechnieken
Kwantitatieve methoden worden gebruikt om antimicrobiëleminimuminhibitorische concentraties (MIC’s) te bepalen. Deze MIC’s geven een schatting van de gevoeligheid van bacteriën voor antimicrobiële verbindingen. De MIC’s moeten worden bepaald met een gestandaardiseerde testmethode (bouillon en/of agar)1,2,3.De MIC-waarden moeten worden geïnterpreteerd volgens de criteria in tabel 1.
Diffusietechnieken
Quantitatieve methoden waarbij zonediameters moeten worden gemeten, kunnen ook reproduceerbare schattingen opleveren van de gevoeligheid van bacteriën voor antimicrobiële verbindingen. De grootte van de zone geeft een schatting van de gevoeligheid van bacteriën voor antimicrobiële verbindingen. De zone-grootte moet worden bepaald met behulp van een gestandaardiseerde testmethode.2,4 Bij deze procedure worden met papier geïmpregneerde schijven van 30 mcg tetracycline gebruikt om de gevoeligheid van micro-organismen voor tetracycline te testen. De criteria voor de interpretatie van discdiffusie zijn vermeld in tabel 1.
Tabel 1: Interpretatiecriteria voor de gevoeligheidstest voor tetracycline
| Pathogeen | Minimale remmende concentratie (mcg/mL) | Disc Diffusie (zonediameters in mm) | ||||
| S | I | R | S | I | R | |
| Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp. | ≤ 4 | 8 | > 16 | ≥ 15 | 12 -14 | < 11 |
| Haemophilus influenzae | < 2 | 4 | > 8 | > 29 | 26-28 | < 25 |
| Neisseria gonorrhoeae | < 0.25 | 0.5-1 | > 2 | > 38 | 31-37 | < 30 |
| Staphylococcus aureus | ≤ 4 | 8 | ≥ 16 | ≥ 19 | 15-18 | ≤ 14 |
| S. pneumoniae (niet-meningitis isolaten) | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 28 | 25-27 | ≤ 24 |
| Bacillus anthracis | – | — | — | — | — | |
| Franciscella tularensis | < 4 | — | — | — | — | — |
Een rapport van Susceptible geeft aan dat de antimicrobiële stof waarschijnlijk de groei van de ziekteverwekker zal remmen als de antimicrobiële stof de concentraties op de infectieplaats bereikt die nodig zijn om de groei van de ziekteverwekker te remmen. Een intermediair resultaat betekent dat de resultaten als onduidelijk moeten worden beschouwd en dat de test moet worden herhaald als het micro-organisme niet volledig vatbaar is voor alternatieve, klinisch uitvoerbare geneesmiddelen. Deze categorie impliceert mogelijke klinische toepasbaarheid op plaatsen in het lichaam waar het geneesmiddel fysiologisch geconcentreerd is of in situaties waar een hoge dosering van het geneesmiddel kan worden gebruikt. Deze categorie biedt ook een bufferzone die voorkomt dat kleine ongecontroleerde technische factoren grote interpretatieverschillen veroorzaken. Een Resistent-rapport geeft aan dat het niet waarschijnlijk is dat de antimicrobiële stof de groei van de ziekteverwekker remt als de antimicrobiële verbinding de concentraties bereikt die gewoonlijk op de plaats van de infectie kunnen worden bereikt; er moet een andere therapie worden gekozen.
Kwaliteitscontrole
Gestandaardiseerde procedures voor gevoeligheidstests vereisen het gebruik van laboratoriumcontroles om de nauwkeurigheid en precisie van de bij de test gebruikte benodigdheden en reagentia, en de technieken van de personen die de test uitvoeren, te bewaken en te garanderen.1,2,3,4 Standaardtetracycline-poeder moet het volgende bereik van MIC-waarden opleveren als aangegeven in tabel 2. Voor de diffusietechniek met de 30 mcg tetracycline-schijf moet aan de criteria van tabel 2 worden voldaan.
Tabel 2: Aanvaardbare kwaliteitscontrole-intervallen voor tetracycline
| QC-stam | Minimale remmende concentraties (mcg/mL) | Disk diffusie (zonediameters in mm) |
| Escherichia coli ATCC* 25922 | 0.5 tot 2 | 18 -25 |
| Staphylococcus aureus ATCC 29213 | 0.12 tot 1 | —- |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | —- | 24-30 |
| Haemophilus influenzae ATCC 49247 | 4 tot 32 | 14 -22 |
| Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226 | 0.25 – 1 | 30 – 42 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 | 0.06 – 0.5 | 27 – 31 |
| *ATCC = American Type Culture Collection | ||
Animal Pharmacology And Animal Toxicology
Hyperpigmentatie van de schildklier is veroorzaakt door leden van de tetracycline-klasse bij de volgende diersoorten: bij ratten dooroxytetracycline, doxycycline, tetracycline PO4 en methacycline; bij minivarkens doordoxycycline, minocycline, tetracycline PO4, en methacycline; bij honden doordoxycycline en minocycline; bij apen door minocycline.
Minocycline, tetracycline PO4, methacycline, doxycycline,tetracycline base oxytetracycline HCl, en tetracycline HCl, waren goitrogeen bij ratten die gevoed werden met een jodiumarm dieet. Dit goitrogene effect ging gepaard met een hoge radioactieve jodiumopname. Toediening van minocycline veroorzaakte ook een grote schildklier met hoge radiojoodopname bij ratten die een relatief hoog jodiumdieet kregen.
Behandeling van verschillende diersoorten met deze klasse geneesmiddelen heeft ook geleid tot de inductie van schildklierhyperplasie bij ratten en honden (minocycline), bij kippen (chloortetracycline) en bij ratten en muizen (oxytetracycline). Bijnierhyperplasie is waargenomen bij geiten en ratten behandeld met oxytetracycline.
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI.) Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically. Goedgekeurde norm – 9e editie. CLSI document M7-A9, 950 West Valley Rd. Suite 2500,.Wayne, PA 19087, 2012.
2. CLSI. Prestatienormen voor antimicrobiële gevoeligheidstests. 22e Informatieve Aanvulling. CLSI-document M100-S22. Wayne, PA, 2012.
3. CLSI. Methods or Antimicrobial Dilution and Disk Susceptibility Testing of Infrequently Isolated or Fastidious Bacteria (Methoden voor antimicrobiële verdunnings- en schotelgevoeligheidstests van zelden geïsoleerde of Fastidious bacteriën): Goedgekeurde richtlijn – 2e editie. CLSI-document M45-A2. CLSI, Wayne, PA, 2011.
4. CLSI. Prestatienormen voor antimicrobiële schotelgevoeligheidstests. Goedgekeurde norm – 11e editie. CLSI-document M2-A11. Wayne, PA, 2012.