Lombardische periode
In 1477 had Bramante om onbekende redenen Urbino verlaten en zich in de Noord-Italiaanse provincie Lombardije gevestigd. Hij werkte aan fresco’s voor de gevel van het Palazzo del Podestà (later verbouwd) in Bergamo met klassieke figuren van filosofen in een complexe architectonische omgeving. Vasari (hoewel slecht geïnformeerd over deze periode) zegt dat Bramante, na in verschillende steden gewerkt te hebben aan “dingen van geen grote kosten en weinig waarde,” naar Milaan ging “om de kathedraal te zien.” De werkplaats van de kathedraal, waar afwisselend Italiaanse, Duitse en Franse ambachtslieden werkten, vormde een belangrijk centrum voor de uitwisseling van kennis, planningsmethoden en technieken. Bovendien was Milaan een grote en rijke metropool, de hoofdstad van een staat die geregeerd werd door Ludovico Sforza, Il Moro genaamd, en de Renaissance architectuur was een handelsartikel dat geïmporteerd moest worden. De stad bood dus een kans voor een jonge en moderne architect als Bramante.
Het eerste architectonische werk dat met zekerheid aan Bramante kan worden toegeschreven is een ontwerp: een prent gemaakt in 1481 door een Milanese graveur, Bernardo Prevedari, naar een tekening van Bramante die een verwoeste tempel met menselijke figuren voorstelde. Rond dezelfde tijd werkte Bramante aan de kerk van Santa Maria presso San Satiro, het eerste bouwwerk dat met zekerheid aan hem wordt toegeschreven. Naast een zekere gehechtheid aan de plaatselijke smaak, vertoont deze kerk sporen van de invloed van Alberti, Mantegna, Brunelleschi, en de school van Urbino. Deze laatste invloed is vooral duidelijk in het koor, dat in perspectief werd geschilderd om de illusie van een veel grotere ruimte te wekken. Wellicht uit dezelfde periode (ca. 1480-85) stamt Bramante’s decoratie van een kamer in Casa Panigarola in Milaan (fragmenten in de Brera, Milaan) die bestaat uit architectonische decors en de figuren van de wapenknechten die zijn weergegeven door middel van illusionistisch perspectief. Soortgelijke experimenten, misschien ook in dezelfde jaren, lijken door Bramante te zijn uitgevoerd op de gevels van gebouwen, zoals Casa Fontana, later Silvestri genoemd, in Milaan.
In 1488 werd Bramante, samen met een aantal andere architecten, door Kardinaal Ascanio Sforza, broer van Ludovico Sforza en bisschop van Pavia, gevraagd een nieuw plan te maken voor de kathedraal van Pavia. Bramante ging vele malen naar die stad in deze periode, en het was waarschijnlijk onder zijn leiding dat de crypte en het onderste gedeelte van het gebouw werden uitgevoerd.
Bramante schijnt nauwe betrekkingen te hebben gehad met Leonardo da Vinci. In 1482 had Leonardo Milaan bezocht vanuit Florence, en in 1490 hielden zowel Bramante als Leonardo zich bezig met stilistische en constructieve problemen van de tiburio, of kruisingstoren, van de kathedraal van Milaan. Van 1487 tot 1490 kan een aantal wederzijdse uitwisselingen worden gedocumenteerd. Het enige schriftelijke bewijs van Bramante’s ideeën over architectuur dateert uit deze tijd (1490) en bestaat uit een verslag over het tiburio-probleem. Bramante onderzocht verschillende oplossingen (waaronder een van zijn eigen oplossingen, een vierkant plan), waarbij hij blijk gaf van een opvatting van architectuur die opmerkelijk leek op die van Alberti.
Bramante genoot inmiddels de gunst van zowel Ludovico als Ascanio Sforza, alsmede die van invloedrijke hovelingen. Zijn bescheiden salaris en de onregelmatigheid van de betaling lieten hem echter niet toe luxueus te leven. Hij kwam niet alleen in contact met kunstenaars, maar ook met humanisten en dichters van het Sforza hof, en zelf schreef hij verzen. Net als Leonardo was hij betrokken bij de opvoering van spektakels aan het hof van Sforza, zoals een ter gelegenheid van een doop in 1492.
Architectuur ging steeds meer zijn belangstelling bepalen, maar hij gaf het schilderen niet op. Van de vele werken die door verschillende schrijvers uit de 16e eeuw aan hem werden toegeschreven, lijkt er echter geen enkele bewaard te zijn gebleven. Het enige ezelsstuk dat ooit aan hem is toegeschreven, is Christus op de zuil van de abdij van Chiaravalle (ca. 1490). Een fresco in een complex architectonisch decor (ca. 1490-92) in het Castello Sforzesco in Milaan is waarschijnlijk van hem, met medewerking van zijn leerling Il Bramantino.
Beginnend in 1492, werd Bramante door Ludovico en Ascanio Sforza belast met de reconstructie van de canonica (pastorie) van Sant’Ambrogio in Milaan. Het werk werd onderbroken door de val van Ludovico, en, hoewel het in de 16de eeuw werd hervat, werd slechts één zijde van het gebouw uitgevoerd. Hoewel de verantwoordelijkheid van Bramante niet kan worden bewezen, is het idee voor de nieuwe tribuna (koor) voor Santa Maria delle Grazie waarschijnlijk van hem afkomstig; de tribuna, die bestemd was om het grafmausoleum van de Sforza’s te worden, maakte deel uit van een algemeen reconstructieproject voor de gehele kerk, waarmee in 1492 werd begonnen. Bramante kan ook de geschilderde versiering van het interieur hebben gepland, maar de uitvoering en de verduidelijking van de details, vooral aan de buitenkant, werden waarschijnlijk gedaan door Lombardijnse meesters.
Bramante’s activiteiten in de jaren 1490, voordat hij Milaan definitief verliet voor Rome, zijn slechts sporadisch gedocumenteerd. Men vermoedt dat hij in de zomer van 1492 in Florence was om het werk van Brunelleschi te bestuderen, gezien het nadrukkelijke Brunelleschiaanse karakter van de Sant’Ambrogio canonica. In 1493 maakte hij voor Ludovico een rapport over bepaalde vestingwerken aan de Zwitserse grens.
Zijn laatste jaren in Lombardije werden gekenmerkt door de rusteloze activiteit die de rest van zijn loopbaan kenmerkte. Hij was waarschijnlijk verantwoordelijk voor de ontwerpen van de piazza van Vigevano (uitgevoerd tussen 1492 en 1494, gedeeltelijk getransformeerd aan het eind van de 17de eeuw), van de geschilderde architectonische decoratie op de arcaden die de grenzen ervan markeerden, en voor de ontwerpen van andere structuren van het Vigevano complex, evenals voor de geschilderde decoratie (die verdwenen is) voor het interieur van het kasteel van dezelfde stad. Zijn overdekte doorgang (ponticella) voor het Castello Sforzesco in Milaan moet ook uit deze periode stammen, en de gevel van de kerk van Santa Maria Nascente ad Abbiategrasso (bij Milaan) dateert uit 1497. Tussen 1497 en 1498 werkte hij, naast een (later gewijzigde) kapel van Sant’Ambrogio in Milaan, aan het cisterciënzerklooster dat in Milaan werd gebouwd onder auspiciën van Ascanio Sforza; net als zijn werk aan de canonica werd het in 1499 opgeschort en is het onvoltooid.
Geschapen met een uiterst ontvankelijk karakter, was Bramante geenszins immuun voor de invloed van andere kunstenaars die actief waren in Milaan. Hij werd ook beïnvloed door zijn studie van Lombardische monumenten uit de late antieke en Karolingische periode, waarvan de herinnering hem in Rome van pas zou komen. Omgekeerd was Bramante’s aanwezigheid (samen met die van Leonardo) in Milaan van fundamenteel belang voor de latere artistieke ontwikkelingen in die stad.