Dr. William Coley en tumorregressie: een plaats in de geschiedenis of in de toekomst | Postgraduate Medical Journal

IMMUNE SYSTEM AND DISEASE

Febrile immuunrespons

Zoals eerder vermeld, beweerde Coley dat koortsinductie een sleutelaspect van zijn behandeling was. In feite stelde hij vast dat een sterke koortsreactie het symptoom was dat het meest geassocieerd werd met tumorregressie. In een retrospectieve studie van patiënten met inoperabele sarcomen van weke delen die met het vaccin van Coley werden behandeld, werd een superieure vijfjaarsoverleving gevonden bij patiënten bij wie de koorts gemiddeld 38-40°C bedroeg, vergeleken met patiënten die weinig of geen koorts (<38°C) hadden tijdens de behandeling (60% tegen 20%).52

Met het huidige wijdverbreide gebruik van antibiotica om infecties te behandelen en koortswerende middelen om de symptomen van een infectie te “beheersen”, wordt de kritische rol die koorts speelt vaak over het hoofd gezien. In ziekenhuizen wordt koorts vaak routinematig onderdrukt.53,54 Veel moderne immunologische teksten maken nauwelijks melding van koorts,55-57 en beschouwen koorts als “onbelangrijk “55 of verwijzen ernaar als een “mysterie”.56 Is de koortsige immuunrespons onbelangrijk voor de uitkomst van een infectie?

Van oudsher werd koorts niet alleen als gunstig beschouwd, maar ook actief aangemoedigd. Zo was het bekend dat Indianen acute koortsachtige aandoeningen behandelden met zweetbaden.58 In Noord-Afrika werd waargenomen dat koortsen werden behandeld door te zweten met heet zand of heet water.58 Evenzo beschreef de grote medische geschiedschrijver Celsus (1e eeuw n.Chr.) hoe patiënten met koortsachtige ziekten “goed bedekt werden om tegelijkertijd een hevige hitte en dorst op te wekken”.58 Dergelijke praktijken zouden, interessant genoeg, de immuunrespons tegen infectie versterken omdat het de aanzienlijke hoeveelheid energie vermindert die wordt besteed aan het opwekken en in stand houden van koorts. Aan het eind van de 19e eeuw toonden de nauwgezette studies van Carl Wunderlich over koortsachtige ziekten (meer dan een miljoen waarnemingen) de diagnostische en prognostische waarde aan van voortdurende waarnemingen van de temperatuur.59 Hij concludeerde ook dat de intensiteit van de koorts een betrouwbare maatstaf was voor de ernst van de ziekte, wat het belang ervan voor de ziektebestrijding onderstreepte. Recente studies ondersteunen zijn waarnemingen,60-62 hoewel het vermogen om koorts op te wekken als reactie op een infectie bij ouderen afneemt.63-65

In de vorige eeuw werd de Nobelprijs voor geneeskunde in 1927 toegekend aan Julius Wagner-Jauregg voor het bedenken van een ingenieuze koortstherapie voor dementia paralytica (dat wil zeggen, neurosyfilis). Verrassend, of misschien niet zo verrassend, zijn onvoorziene ontdekking ontstond op een analoge manier als die van Coley. Als nieuw praktiserend psychiater in 1883 observeerde hij een vrouwelijke patiënt die “spontaan” herstelde van een ernstige geestelijke ziekte na een aanval van erysipelas.66 Gretig om meer te weten te komen over dit onverwachte toeval, ondernam hij een uitgebreid en verkennend onderzoek van de literatuur.67 Hij ontdekte dat de spontane remissie van psychosen was gerapporteerd na een breed spectrum van koortsachtige aandoeningen. Vaak waren de remissies tijdelijk, hoewel de gerapporteerde genezingen niet uitzonderlijk waren. In tegenstelling tot Coley, die aanvankelijk levende bacteriën gebruikte, begon Wagner-Jauregg te experimenteren met derivaten van gedode bacteriën (tuberculine en later stafylokokken) bij de behandeling van neurosyfilis, maar was ontevreden over de reactie op deze middelen. Hij merkte echter op dat de behandeling het doeltreffendst was wanneer er een koortsstuip tussenkwam.68 Hij wijzigde vervolgens zijn behandeling door patiënten in te spuiten met tertiaire malaria (die gepaard gaat met terugkerende koortsen), die tot op zekere hoogte onder controle kon worden gehouden met kinine en arsenicum. Door de ingewikkelde aard van de behandeling waren de genezingspercentages variabel. Remissies in die mate dat patiënten weer aan het werk konden, lagen tussen 55%-65%.69 De bruto mortaliteit varieerde van 1%-10%,69-71 waarbij ongeveer de helft te wijten was aan neurosyfilis.70 Onbehandeld trad de dood meestal op binnen enkele jaren na de diagnose van dementia paralytica.72 Uiteindelijk werden tienduizenden patiënten op deze manier behandeld voordat penicilline algemeen in gebruik werd genomen.73 Over zijn pogingen om een besmettelijke stof te gebruiken als behandeling voor neurosyfilis, verklaarde Wagner-Jauregg: “Wij hebben naar de natuur geluisterd; wij hebben getracht de methode te imiteren waarmee de natuur zelf genezingen voortbrengt”.74

Koorts is in feite een zeer geconserveerde fysiologische reactie op besmettelijke stimuli. Het is meer dan alleen maar een stijging van de lichaamstemperatuur en niet analoog aan hyperthermie (dat wil zeggen, mechanisch bereikte temperatuurstijging). Hyperthermie, die in toenemende mate wordt toegepast in combinatie met radiotherapie en chemotherapie,75 is van beperkt nut gebleken omdat de systemische effecten die met het vaccin van Coley worden verkregen, ontbreken. In tegenstelling tot hyperthermie gaat koorts gepaard met diverse immunologische veranderingen; met name nemen de biochemische reactiesnelheid toe en wordt de proliferatie, maturatie en activering van leukocyten bevorderd.76,77 Koortsstillende thermogenese (bijvoorbeeld rillingen, rillingen, enz.) gaat gepaard met een 2-3 maal hogere stofwisselingssnelheid, terwijl het aanhouden van koorts in verband is gebracht met een toename van de stofwisselingssnelheid met 30%-50%.78,79 Gezien de aanzienlijke energie-uitgaven die nodig zijn voor een koortsige immuunrespons (bijvoorbeeld verhoogde hartslag, zuurstofverbruik en metabolisme), is het onwaarschijnlijk dat een dergelijke respons behouden zou blijven, tenzij deze een aanzienlijke adaptieve waarde zou hebben.79 Zelfs dieren die geen koorts kunnen opwekken (bijvoorbeeld vissen, amfibieën en reptielen) vertonen tijdens een infectie warmtezoekend gedrag.80 Bovendien komt dit warmtezoekend gedrag bij geïnfecteerde dieren overeen met een aanzienlijk betere overleving dan bij dieren die van dergelijk gedrag zijn weerhouden.81 Ook bij dieren die tijdens een infectie koorts kunnen opwekken, zoals zoogdieren, belemmert toediening van koortswerende middelen het opruimen van pathogenen en vermindert de overleving in vergelijking met onbehandelde dieren.82-89

Menselijke studies op dit gebied bieden vergelijkbare ondersteuning voor het concept dat koorts de afweer van de gastheer tegen infecties verbetert. Zo bleek uit retrospectief onderzoek dat de incidentie en ernst van verlammingen na polio-infectie ernstiger was bij kinderen die koortswerende middelen kregen.90 Uit een ander onderzoek bij kinderen met malaria bleek dat de behandeling met koortswerende middelen de plasmaklaring van de malariaparasiet aanzienlijk verminderde in vergelijking met onbehandelde personen.91 Uit onderzoek bij kinderen met waterpokken92 en infecties van de bovenste luchtwegen93 bleek dat het gebruik van koortswerende middelen gepaard ging met een langere duur en ernst van de ziekte. In studies waarbij proefpersonen experimenteel met rhinovirus werden geïnfecteerd, werd het gebruik van koortswerende middelen in verband gebracht met een toename van de virusuitscheiding,94 nasale verschijnselen en symptomen,95 en de ziekteduur,95 terwijl de antilichaamrespons afnam.95 Bij proefpersonen die met influenza A en Shigella sonnei werden geïnfecteerd, werd het gebruik van koortswerende middelen in verband gebracht met een significant verlengde ziekteduur.96 Ten slotte is in verschillende rapporten een verband gesuggereerd tussen het gebruik van niet-steroïde ontstekingsremmers en de progressie van invasieve streptokokkeninfecties, met name necrotiserende fasciitis,97-99 en het optreden van empyema na longontsteking bij kinderen.100

Een onverwachte waarneming van Coley was het heilzame effect van koorts op kankerpijn.5 Deze gunstige eigenschap was door anderen waargenomen in verband met door infectie veroorzaakte tumorregressie.23,101-104 In feite verminderden of staakten patiënten vaak hun gebruik van verdovende pijnmedicatie terwijl zij onder behandeling waren. Dit fenomeen lijkt onafhankelijk te zijn van tumorregressie, aangezien het vaak optrad onmiddellijk na de injectie van het vaccin, voorafgaand aan dergelijke regressies. Lagueux, na vele jaren ervaring met het gebruik van Coley’s vaccin, merkte op dat “de pijn altijd verdween na de eerste injecties”.5 Eigenlijk is dit opmerkelijke pijnstillende effect al lang opgemerkt. De bekende beschrijving van ontsteking door Celsus wordt gevolgd door een grotendeels miskende observatie over de voordelen van koorts: “Nu zijn de tekenen van een ontsteking vier: roodheid en zwelling met hitte en pijn … als er pijn is zonder ontsteking, hoeft er niets te worden aangebracht: want de eigenlijke koorts zal de pijn meteen oplossen”.105

Mechanismen van tumoronderdrukking

Coley’s gepubliceerde artikelen over kankerregressie geassocieerd met zijn gemengd bacterieel vaccin stimuleerden anderen om de onderliggende mechanismen van dit fenomeen te onderzoeken. Onderzoekers streefden er in het bijzonder naar het “actieve” bestanddeel van Coley’s vaccin te identificeren.106,107 Dit leidde ook tot onderzoeken om te bepalen welke gastheerfactoren, geproduceerd als reactie op het vaccin, tumorregressie konden induceren. Cytokines zoals tumornecrosefactor (TNF), interleukines en interferonen werden als mogelijkheden beschouwd.108-110 Het antwoord is echter veel complexer dan de reactie toe te schrijven aan deze of gene factor. Elke immuunreactie op pathogenen gaat gepaard met een veelheid van cytokine cascades, die op hun beurt andere cascades en een verscheidenheid van cellulaire reacties op gang brengen. Deze immuuncascade kon gemakkelijk worden opgeroepen door het gebruik van Coley’s ruwe bacteriële vaccin, maar was moeilijk te reproduceren met enkelvoudige cytokinetherapie. De meest doeltreffende behandeling van oppervlakkige blaaskanker111 , bacillus Calmette-Guerin (BCG), is momenteel bijvoorbeeld het enige conventionele bacteriële vaccin dat wordt gebruikt. In tegenstelling tot de behandeling van Coley, wordt BCG niet toegediend met de bedoeling koorts op te wekken. Bovendien bevat het BCG-vaccin een levende verzwakte bacteriestam (Mycobacterium bovis) en moet het dus met grotere omzichtigheid worden gebruikt om verspreide infecties te voorkomen.112,113 Toch wordt het vaccin, net als bij de behandeling van Coley, rechtstreeks op de plaats van de tumor aangebracht en vermindert een herhaalde toediening na de initiële therapie (zoals Coley meer dan 100 jaar geleden al erkende)4 het terugkomen van de ziekte.114 Na intravesicale toediening van dit vaccin wordt een breed scala van cytokinen aantoonbaar in de urine, waaronder interleukine-(IL)-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, interferon-γ, interferon-γ induceerbaar eiwit-10, macrofaagkoloniestimulerende factor, en TNF-α.115-121 Er zijn nog veel meer cytokinen die in verschillende mate worden gestimuleerd en andere die worden gestimuleerd, gedurende het verloop van de behandeling; dit illustreert echter dat individuele immunomodulerende cytokinen in feite slechts één klein facet zijn van deze complexe immunologische reactie op infectie, en dienovereenkomstig, op tumorregressie. Het wordt dus duidelijk waarom de doeltreffendheid van BCG beperkt is tot oppervlakkige blaaskanker. De hitte en de immuunactivatie die gepaard gaan met plaatselijke ontsteking zijn analoog aan een verkleinde systemische koortsreactie, en dienovereenkomstig is deze plaatselijke reactie alleen effectief in de onmiddellijke omgeving waar zij optreedt. Om invasieve kanker aan te pakken is een systemische reactie noodzakelijk, hoewel een dergelijke strategie ongetwijfeld gevaarlijk zou zijn aangezien BCG een levend vaccin is.

Enkele interessante facetten van spontane regressie zijn zowel de grote verscheidenheid van organismen die in verband met dit verschijnsel zijn waargenomen (bijvoorbeeld bacteriële, schimmel-, virale en protozoaire pathogenen) als de snelheid waarmee deze reactie kan plaatsvinden.8,10,11,50,122 Er is voorgesteld dat de celgemedieerde (d.w.z. type 1) immuunrespons, veeleer dan de humorale (d.w.z. type 2) respons, een sleutelmediator is van kankerregressie.123 Toch betroffen veel van de gevallen van spontane regressie en tumorremming in dierstudies infecties die een humorale immuunrespons uitlokken (bijvoorbeeld aspergillus,50 malaria,11 trichinella,124 trypanosoma125). Bovendien, terwijl tumorregressie vaak werd waargenomen binnen enkele uren na tumorinjectie met Coley’s vaccin,5 worden primaire adaptieve immuunreacties vaak vertraagd met enkele dagen tot een week.126 In feite ondersteunen Coley’s ervaring5,15 en een verkennende evaluatie van case reports van spontane regressie8,10,11 het concept dat door infectie gestimuleerde tumorregressie over het algemeen het gevolg is van een “niet-specifieke” aangeboren immuunrespons. In gevallen waarin de regressie gedeeltelijk was en de acute of koortsige fase van de infectie afnam, keerde de residuele tumor in het algemeen terug.11 Evenzo, als de infectie terugkeert of opnieuw wordt geïntroduceerd, kan de tumorregressie doorgaan zoals voorheen.10,11 Coley stelde dat dagelijkse injecties moeten worden gegeven, als de patiënt het kan verdragen, omdat het stoppen van het vaccin, zelfs voor een paar dagen, vaak zou leiden tot hergroei van residuele tumor15 – opnieuw suggererend dat specifieke antitumor immuniteit niet een primair mechanisme van dit vaccin was. Een belangrijke mediator van de aangeboren immuunrespons is de familie van Toll-like receptoren, die vooral tot expressie komen op macrofagen en dendritische cellen.127 Deze receptoren sturen zowel het verloop van de aangeboren verdedigingsrespons, als de herstellende respons. Het lijkt erop dat de antigene complexiteit van Coley’s vaccin onbedoeld een belangrijke factor was in zijn succes, aangezien het vele Toll-like receptoren activeerde die essentieel zijn voor een defensieve respons.

Observaties dat een breed spectrum van pathogenen tumorregressie kan induceren suggereren dat er enkele verenigende karakteristieken van de aangeboren immuunrespons verantwoordelijk zijn voor dit fenomeen. Het immuunsysteem heeft een belangrijke dubbele rol in het handhaven van de integriteit van de gastheer. Het immuunsysteem wordt in de eerste plaats erkend voor zijn rol in de verdediging tegen vreemde ziekteverwekkers; het speelt echter een even belangrijke rol in het herstel van weefsels. Tijdens de wondgenezing zijn leukocyten actief betrokken bij de afbraak van de matrix, de productie van groeifactoren en de inductie van nieuwe bloed- en lymfevaten.8,128-131 Als de wond steriel is, worden de cytotoxische verdedigingsfuncties niet geactiveerd.

Een tumor, die gedeeltelijk “zelf” en gedeeltelijk “vreemd” is, kan echter een herstellende groeibevorderende respons uitlokken van intratumorale leukocyten.8 Gebaseerd op de resultaten van ons vorig onderzoek op menselijke kankers128,132,133 hebben wij een model van deze dualiteit in functie ontworpen, illustrerend hoe het immuunsysteem ofwel de tumorgroei kan versterken of afremmen (fig. 1). Zoals wonden, geven groeiende tumoren chemokines en andere cytokines af die leukocyten aantrekken en signaleren dat verhoogde zuurstof- en voedingsniveaus nodig zijn.8,134 Op deze wijze wordt een afwijkende en schadelijke herstellende respons opgewekt, waarbij het immuunsysteem in wezen de tumorgroei ondersteunt.128,135 Leukocyten, in het bijzonder macrofagen, zijn in grote aantallen aanwezig in vele snel groeiende tumoren.8,128,132 Macrofagen zijn veelzijdige en veerkrachtige fagocyten die in staat zijn om langdurig te overleven in het zure wondmilieu.136 Bovendien dragen macrofagen bij aan de productie, mobilisatie, activering en regulatie van alle immuuncellen.137 Er zijn zelfs aanwijzingen dat monocyten/macrofagen kunnen differentiëren in endotheel-progenitorcellen138,139 en fibroblasten.128,129 Interessant is dat is aangetoond dat van tumoren afkomstige fibroblasten tumorcellen in vitro stimuleren, een effect dat niet is waargenomen bij fibroblasten van normaal weefsel.140 Macrofagen kunnen dus een centrale rol spelen bij de vorming van tumorstroma. Bovendien zijn macrofagen overvloedig aanwezig in gebieden van tumorcelproliferatie, waar bewijs van macrofaag-geïnduceerde tumorceldoding zeldzaam of afwezig is.136

Coley observeerde intensievere reacties in zeer vasculaire tumoren.15 In deze tumoren trad snelle degeneratie op, vaak met de vorming van sloughs. Hij merkte ook op dat minder vasculaire tumoren daarentegen vaker regressie vertoonden door langzame absorptie zonder afbraak of afzetting. De kronkelige en fragiele aard van tumorvasculatuur in vergelijking met gewone vaten141 maakt deze vatbaarder voor febriele immuungestimuleerde collaps, resulterend in hemorragische necrose van de afhankelijke tumormassa. De gelijktijdige opschorting van immuunherstellende functies gaat ook tumorgroei tegen (fig. 1).8 Zo scheiden macrofagen een hele reeks factoren af, waarvan sommige de ontwikkeling van bloed- en lymfevaten stimuleren (bijvoorbeeld van bloedplaatjes afgeleide groeifactor, vasculaire endotheliale groeifactor-A, -B, -C, -D).131,142,143 Een verschuiving naar de defensieve modus vermindert de productie van deze factoren. Een laatste belangrijke factor die bijdraagt tot de regressie van tumoren is het rechtstreeks doden van tumorcellen door macrofagen (bijvoorbeeld door de productie van reactieve zuurstof- en stikstofmetabolieten). Het feit dat macrofagen Toll-like receptoren tot expressie brengen die betrokken zijn bij zowel verdediging als herstel, onderstreept het delicate evenwicht dat bestaat tussen immuungemedieerde tumorgroei en -regressie. Zo kan de aanwezigheid van hypoxie of necrose in een anders steriele tumor het vrijkomen van factoren induceren die tumorgroei stimuleren; terwijl de introductie van Coley’s vaccin, of andere bacteriële, virale of fungale producten, het evenwicht weer kan doen verschuiven in de richting van een defensieve immuunrespons (fig. 1).

In de literatuur bestaat vaak verwarring over wat een immuunrespons is en wat een neveneffect is. Bijvoorbeeld, in een overzicht over hoge dosis interferon-α voor de behandeling van melanoom, wordt gesteld dat griepachtige symptomen geassocieerd met deze therapie “vrij beheersbaar zijn … met profylactische antipyretica … om koorts, hoofdpijn en myalgie onder controle te houden”.144 Aldus wordt het immuunsysteem aan de ene kant gestimuleerd met interferon-α, terwijl het aan de andere kant wordt onderdrukt met antipyretica. Er wordt weinig aandacht besteed aan de vraag of deze griepachtige symptomen de overleving van de patiënt kunnen verbeteren. Hoewel ernstige bijwerkingen moeten worden vermeden, wordt de doeltreffendheid van de behandeling aangetast wanneer aspecten van de immuunrespons die cruciaal zijn voor de regressie van de ziekte, niet worden herkend. Bovendien kunnen enkelvoudige cytokinetherapieën resulteren in een groot aantal unieke toxiciteiten doordat dergelijke behandelingen een onnatuurlijke uitdaging vormen. Hoewel het vaccin- en behandelingsschema van Coley niet vrij was van nadelige symptomen, is het van cruciaal belang te begrijpen dat de symptomen die uit deze vorm van behandeling voortvloeien (bijvoorbeeld rillingen, koorts, vermoeidheid, enz.) normale aanpassingsreacties op immunostimulatie zijn en de regressie van de ziekte vergemakkelijken. Bovendien zou het gunstige effect van dit regime op kankerpijn twee voordelen hebben – onderdrukking van pijn leidt ook tot verminderd gebruik van middelen die belangrijke aspecten van de immuunrespons remmen, zoals koortswerende middelen145 en opioïden.146,147

Een laatste punt betreft de paradoxale invloed van acute en chronische infecties op de vorming van tumoren. Het staat nu vast dat sommige maligniteiten ontstaan in samenhang met een of andere chronische infectie. Helicobacter pylori en maagkanker, Schistosoma haematobium en blaaskanker, en humaan papilloma virus en baarmoederhalskanker zijn enkele voorbeelden. Deze infectieziekten tasten in het algemeen het orgaan aan waar later de kanker ontstaat. Maar in tegenstelling tot de acute koortsreactie vertegenwoordigt een chronische infectie over het algemeen een mislukte immuunreactie op de ziekte, en er zijn vele mechanismen ontdekt om de infectieuze rol in het bevorderen van tumoren te verklaren.148 Toch kunnen zelfs chronische infecties tijdelijke perioden van voordeel hebben, zoals tijdens een acute opflakkering of gelijktijdige ziekte.8,149