Consensus Molecular Subgroups (CMS) classificatie is prognostisch voor metastatische colorectale kanker (mCRC). Verlengde overall survival (OS) geïnduceerd door FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab in de FIRE-3 studie lijkt gedreven te worden door CMS3 en CMS4. De CMS-classificatie biedt dieper inzicht in de biologie van CRC, maar heeft op dit moment geen directe invloed op de klinische besluitvorming concludeerden Prof. Sebastian Stintzing van de Charité Universitaetsmedizin Berlin, Berlijn, Duitsland en collega’s op basis van retrospectieve, verkennende analyse van gegevens gepubliceerd op 14 november 2019 in de Annals of Oncology.
- CMS op basis van gen-expressieanalyse hebben aan aandacht gewonnen sinds de publicatie van Guinney en collega’s1. Door gebruik te maken van genexpressiegegevens van 6 verschillende cohorten zijn 4 verschillende typen CRC gedefinieerd:
- CMS1 gedefinieerd door een upregulatie van immuungenen is sterk geassocieerd met microsatellietinstabiliteit (MSI-h).
- CMS2 weerspiegelt de canonieke route van carcinogenese zoals gedefinieerd door de adenoom-carcinoom sequentie. Genetisch chromosomaal instabiele tumoren zijn geassocieerd met mutaties in APC, p53, en RAS. In het algemeen vertegenwoordigt CMS2 een overgeactiveerde epitheliale groeifactor (EGF) pathway met hogere expressie van de EGFR en de EGFR-liganden amphireguline en epireguline tot aan HER2-overexpressie.
- CMS3 wordt gedefinieerd door metabole ontregeling met hogere activiteit in glutaminolyse en lipidogenese.
- CMS4 wordt gedefinieerd door een geactiveerde TGF-ß pathway en door epitheliale-mesenchymale transitie waardoor het in het algemeen meer chemo-resistent is.
Het studieteam legde uit dat de gegevens voordien vooral afkomstig waren van de stadium II en III stalen die een sterk prognostisch effect toonden van de 4 CMS subgroepen voor zowel, ziektevrije overleving als OS. De prognostische relevantie van CMS in stadium IV ziekte is onzeker gebleven, evenals het mogelijk voorspellend effect voor het gebruik van EGFR-antilichamen of VEGF-A antilichamen.
De doelen van de retrospectieve, exploratieve analyses van gegevens uit de FIRE-3 studie waren:
i) Kan de prognostische waarde van de CMS-classificatie worden gevalideerd in mCRC?
ii) Is er een voorspellende waarde voor het gebruik van de CMS-classificatie voor hetzij bevacizumab hetzij cetuximab bij de behandeling van mCRC?
iii) Vertonen RAS gemuteerde tumoren een ander patroon van CMS verdeling in vergelijking met RAS wild-type tumoren?
iv) Zijn er verschillen in rechts- versus linkszijdige tumoren met betrekking tot gegevens over CMS classificatie?
FIRE-3 vergeleek eerstelijns therapie met FOLFIRI plus ofwel cetuximab ofwel bevacizumab in 592 KRAS exon 2 wild-type mCRC patiënten. CMS-classificatie kon worden bepaald in 438 van de 514 specimens die beschikbaar waren van de intent-to-treat populatie (n = 592). De frequenties voor de overige 438 stalen waren: CMS1 (14%), CMS2 (37%), CMS3 (15%), CMS4 (34%).
Voor de 315 RAS wild-type tumoren waren de frequenties: CMS1 (12%), CMS2 (41%), CMS3 (11%), CMS4 (34%). CMS distributie in rechts- versus (vs) linkszijdige primaire tumoren was: CMS1 (27% vs 11%), CMS2 (28% vs 45%), CMS3 (10% vs 12%), CMS4 (35% vs 32%).
Onafhankelijk van de behandeling was CMS een sterke prognostische factor voor overall response rate (ORR) (p = 0,051), progressievrije overleving (PFS, p < 0,001) en OS (p < 0,001). Binnen de RAS wild-type populatie was de in CMS4 waargenomen OS significant in het voordeel van FOLFIRI cetuximab boven FOLFIRI bevacizumab. In CMS3 vertoonde de OS een tendens ten gunste van de cetuximab-arm, terwijl de OS vergelijkbaar was in CMS1 en CMS2, onafhankelijk van de doelgerichte therapie.
De auteurs concludeerden dat de CMS-classificatie binnen de FIRE-3 studie kon worden bevestigd als van significante prognostische waarde. Het was ook voorspellend voor het resultaat in CMS4, waarbij de voorkeur werd gegeven aan FOLFIRI plus cetuximab in RAS wild-type tumoren. Hoewel een significant hogere ORR werd gezien in CMS2 voor FOLFIRI plus cetuximab, vertaalde dit zich niet in een verschil in PFS of OS in vergelijking met de bevacizumab-arm. Vanuit klinisch oogpunt lijken de CMS echter niet van superieure waarde te zijn voor de selectie van patiënten die optimaal behandeld worden met anti-EGFR of anti-VEGF middelen. Alles bij elkaar concludeerden de auteurs dat de CMS classificatie op dit moment geen invloed heeft op de klinische besluitvorming.
Financiering voor de klinische studie kwam van Merck KGaA, Darmstadt, Duitsland en Pfizer GmbH, Duitsland. Financiering voor de transcriptoom-gebaseerde microarray voor genexpressie met behulp van Xcel® Array kwam van ALMAC Ltd, Belfast, UK. Financiering voor de op FoundationOne® gebaseerde sequencinganalyse (MSI) werd verkregen van Roche Pharma AG, Grenzach, Duitsland.
Citatie
1Guinney J, et al. Nat Med 2015; 21: 1350-1356.