 Abstract |
Amisulpride, het onlangs in India geïntroduceerde antipsychoticum, zou effectief zijn bij schizofrenie met zowel positieve als negatieve symptomen en verwante stoornissen, hoewel het weinig of geen werking heeft op serotonerge receptoren. De limbische selectiviteit en de lagere striatale dopaminerge receptorbindingscapaciteit veroorzaken een zeer lage incidentie van EPS. Maar in de klinische praktijk krijgen we EPS met dit geneesmiddel, zelfs bij lagere doses. We hebben drie gevallen gemeld van akathisia, acute dystonie, en drug-geïnduceerd Parkinsonisme met lage doses amisulpride. We moeten deze bijwerking dus in gedachten houden bij het gebruik van amisulpride. In feite zijn er in ons land meer studies nodig om de incidentie van EPS en andere geassocieerde mechanismen te achterhalen.
Keywords: Amisulpride, EPS, limbische selectiviteit
How to cite this article:
Mandal N, Singh OP, Sen S. Extrapyramidale bijwerkingen bij lage doses amisulpride. Indian J Psychiatry 2014;56:197-9
How to cite this URL:
Mandal N, Singh OP, Sen S. Extrapyramidale bijwerkingen bij lage doseringen amisulpride. Indian J Psychiatry 2014 ;56:197-9. Available from: https://www.indianjpsychiatry.org/text.asp?2014/56/2/197/130510
| Inleiding |
 |
De introductie van clozapine, risperidon, olanzapine, en quetiapine betekent een belangrijke stap voorwaarts in de behandeling van schizofrenie. Het “atypische” profiel van deze geneesmiddelen is in verband gebracht met een gecombineerd antagonisme van centrale serotonine type 2 (5-HT 2 ) en dopamine type 2 (D 2 ) receptoren. Hun belangrijkste voordeel is een lager risico op extrapyramidale bijwerkingen.
Amisulpride – een gesubstitueerde benzamide die in Frankrijk al meer dan tien jaar als antipsychoticum wordt gebruikt, is een paar jaar geleden op de Indiase markt gekomen. Amisulpride blijkt een effectief middel te zijn bij de behandeling van schizofrenie voor wat wordt aangeduid als positieve en negatieve symptomen. Hoewel dit antipsychoticum de serotoninereceptoren helemaal niet blokkeert, is het een hoog-affiniteits en zeer selectieve D 3 /D 2 receptorantagonist, waarvan wordt gezegd dat het ook atypische eigenschappen heeft. Aangenomen wordt dat zijn selectieve affiniteit voor dopaminereceptoren in de limbische structuren, maar niet in het striatum, leidt tot een laag risico van extrapyramidale bijwerkingen. Uit dierstudies is gebleken dat het middel bij lage doses bij voorkeur presynaptische dopamine-autoreceptoren blokkeert; deze blokkade vergemakkelijkt de dopaminerge transmissie en zou amisulpride dus effectief kunnen maken bij negatieve symptomen.
Alle beschikbare rapporten suggereren dat de kans op EPS zeer klein is en meestal geassocieerd wordt met doses >400 mg/dag. Wij hebben echter EPS en dystonie gezien, zelfs bij lage doses amisulpride in het Burdwan Medical College, Burdwan. We hebben hier drie van dergelijke gevallen uitgelicht.
| Case Reports |
|
Zaak 1
Een 37-jarige vrouwelijke patiënte leed aan schizofrenie. Zij had overwegend negatieve symptomen. Zij gebruikte olanzapine 15 mg/d gedurende meer dan twee maanden zonder veel verbetering en kreeg overgewicht. Dus, werd amisulpride ingesteld met een startdosis van 50 mg/d geleidelijk verhoogd tot 200 mg/d binnen zeven dagen, olanzapine werd gestopt binnen vier dagen na het starten van amisulpride. Patiënte kwam na 14 dagen voor follow-up toen zij het parkinson syndroom ontwikkelde met vertraagde gang, lichte rigiditeit, tremor van tong en handen. Er werden anti-parkinsonmedicijnen gegeven om de bijwerking onder controle te krijgen.
Zaak 2
Een 28-jarige mannelijke patiënt leed al vier jaar aan schizofrenie. Hij werd behandeld met verschillende antipsychotica toen hij naar ons ziekenhuis kwam. Wij gaven respectievelijk trifluoperazine en olanzapine met voldoende dosis en duur zonder veel verbetering. Voordat we clozapine gingen proberen, hadden we amisulpride gegeven na een medicijnvrije periode van een week. We begonnen met 100 mg/d en verhoogden dit tot 200 mg/d op dag drie. Patiënt kwam terug op de zevende dag met akathisia. We behandelden hem met propranolol 40 mg/d en lorazepam 4 mg/d en stopten met amisulpride.
Geval 3
Een 19-jarige mannelijke patiënt van het schizoaffectieve depressieve type kreeg vanaf de eerste dag amisulpride 200 mg/d in twee verdeelde doses voorgeschreven, samen met clonazepam 0,5 mg/d. Op de vijfde dag ontwikkelde de patiënt een acute dystonische reactie met oculogyrische crisis, spasmen van nek- en handspieren. Hij werd behandeld met I.M. promethazine 50 mg, dat de dystonie oploste, onmiddellijk werd amisulpride gestopt om met andere antipsychotica te beginnen.
| Discussie |
|
Sinds de ontdekking dat clozapine minder extrapiramidale bijwerkingen induceert en effectiever is dan conventionele antipsychotica voor de behandeling van schizofrenie, heeft psychofarmacologisch onderzoek zich gericht op de ontwikkeling van geneesmiddelen die centrale 5-HT 2 receptoren meer blokkeren dan D 2 receptoren. Gecombineerd 5-HT 2 /D 2 receptor antagonisme is de meest gangbare verklaring voor het zogenaamde “atypische” profiel van sommige antipsychotica. Hoewel dit concept moeilijk te definiëren is en wellicht beter kan worden opgevat als een continuüm, zijn de meest voorkomende vereisten voor atypicaliteit een laag risico op extrapyramidale bijwerkingen en een grotere werkzaamheid bij negatieve symptomen.
Voorgesteld werkingsmechanisme van amisulpride:
- Amisulpride bindt selectief aan dopamine D2-, D3-receptoren in het limbisch systeem, en heeft geen affiniteit voor D1-, D4-, en D5-receptorsubtypen
- Lage doses amisulpride blokkeren presynaptische D2, D3-receptoren, waardoor de dopaminerge transmissie toeneemt
- Bij hogere doses blokkeert amisulpride postsynaptische receptoren, waardoor de dopaminerge hyperactiviteit wordt geremd
- In vergelijking met clozapine, heeft amisulpride geen affiniteit met andere dopaminerge receptoren, noch met centrale serotonerge, adrenerge, histaminerge of cholinerge receptoren
- Amisulpride heeft een grotere specificiteit voor het limbisch systeem en heeft daardoor een lage incidentie van EPS
- Amisulpride is klinisch effectief op de negatieve symptomen van acute schizofrenie bij lage doseringen, 50-300 mg/d
- Amisulpride bindt losser dan dopamine aan de dopamine D2-receptor en wordt snel gedissocieerd van de dopamine D2-receptor. Dit houdt de prolactinespiegel normaal, spaart cognities en voorkomt EPS. Dit verklaart de klinische atypische werking van amisulpride.
Volgens Christian la Fougère e.a. (2005) wordt een behandeling met lage doses van het atypische antipsychoticum amisulpride geassocieerd met een significant lagere blokkade van striatale dopamine D 2 receptoren dan wordt gezien bij een behandeling met hoge doses. Er werd echter een significante striatale D 2 blokkade aangetoond bij therapeutisch effectieve dosisbereiken. Bovendien toonde hun studie een goede relatie tussen de mate van striatale dopamine D 2 receptor bezetting en de amisulpride plasmaconcentratie of de toegediende dosis.
Martinot et al. meldden een lage postsynaptische D 2 bezetting in het striatum bij lage doses amisulpride (50-100 mg/d). De auteurs suggereerden ook dat extrastriatale binding het effect op negatieve symptomen zou kunnen mediëren.
Als we ons kunnen herinneren, toen risperidon in India op de markt kwam, beweerden onderzoekers dat EPS zou optreden bij doses >6 mg/d. Maar we hebben EPS gezien bij lagere doses, zelfs bij 2 mg/d. De waarschijnlijke oorzaken van EPS bij lage doses amisulpride zijn dus:
In lage doses blokkeert het de postsynaptische D2-receptoren in het striatum aanzienlijk, zonder veel effect op de mesolimbische route. Daarom werkt het selectief op mesocorticale en nigrostriatale paden in lage doses. Veel meer onderzoek is nodig om de selectiviteit vast te stellen.
In het algemeen zijn zwarten trage stofwisselaars. Een laag lichaamsgewicht en een trage stofwisseling kunnen de plasmaconcentratie van geneesmiddelen verhogen en bijwerkingen veroorzaken. Wat bij blanken laag is, is bij Indiërs niet laag.
Dissociatie van amisulpride van D2-receptoren is niet zo snel als wordt gedacht.
| Conclusie |
|
Amisulpride is een paar jaar geleden op de Indiase markt gekomen. De meeste beschikbare onderzoeken zijn afkomstig uit westerse landen. De effectiviteit ervan, zowel voor schizofrenie met positieve als negatieve symptomen en met een kleinere kans op het metaboolsyndroom, zal psychiaters helpen schizofrenie en aanverwante stoornissen effectiever te behandelen. Het ergste is dat we in ons ziekenhuis net begonnen zijn met het voorschrijven van het medicijn, waarbij de eerste paar patiënten EPS ontwikkelden bij lagere doseringen. Naar onze mening moet de lagere incidentie van EPS die door westerse onderzoekers en veel farmaceutische bedrijven wordt beweerd, goed worden bestudeerd in onze Indiase context. We moeten op zijn minst rekening houden met deze bijwerking bij het starten of verhogen van de doses.
|
|
|
Boyer P, Lecrubier Y, Stalla-Bourdillon A, Fleurot O. Amisulpride versus amineptine en placebo voor de behandeling van dysthymie. Neuropsychobiology 1999;39:25-32. 
|
|
| Bressan RA, Erlandsson K, Jones HM, Mulligan R, Flanagan RJ, Ell PJ, et al. Is regionaal selectieve D 2 /D 3 dopaminebezetting voldoende voor atypisch antipsychotisch effect? Een in vivo kwantitatieve epidepride SPET studie bij met amisulpride behandelde patiënten. Am J Psychiatry 2003;160:1413-20
|
|
| Perrault G, Depoortere R, Morel E, Sanger DJ, Scatton B. Psychofarmacologisch profiel van amisulpride: An antipsychotic drug with presynaptic D 2 /D 3 dopamine receptor antagonist activity and limbic selectivity. J Pharmacol Exp Ther 1997:280:73-82.
|
|
| Danion JM, Rein W, Fleurot O. Verbetering van schizofrene patiënten met primair negatieve symptomen behandeld met amisulpride. Amisulpride Studiegroep. Am J Psychiatry 1999;156:610-6.
|
|
| Leucht S, Pitschel-Walz G, Engel RR, Kissling W. Amisulpride, an unusual “Atypical” antipsychotic: A meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry 2002;159:180-90.
|
|
| laFougère C, Meisenzahl E, Schmitt G, Stauss J, Frodl T, Tatsch K, et al. D 2-receptorbezetting tijdens hoge- en lage-doseringstherapie met het atypische antipsychoticum amisulpride: Een 123 I-joodobenzamide SPECT studie. J Nucl Med 2005;46:1028-33.
|
|
| Martinot JL, Paillere-Martinot ML, Poirier MF, Dao-Castellana MH, Loc’h C, Maziere B. In vivo karakteristieken van dopamine D 2 receptor bezetting door amisulpride bij schizofrenie. Psychopharmacology (Berl) 1996;124:154-8.
|
|
| Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, Rouquier L, Chergui K, Curet O, et al. Neurochemical characteristics of amisulpride, an atypical dopamine D 2 /D 3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity. J Pharmacol Exp Ther 1997;280:83-97.
|