Discussie
Menselijke patiënten met ernstige bloeddrukstijgingen worden gestart met een agressievere antihypertensieve behandeling (d.w.z, hogere doses medicatie of meerdere medicijnen die tegelijkertijd worden gestart) dan patiënten met matige bloeddrukverhogingen.15 Het doel van antihypertensieve behandeling is om zo snel mogelijk een effectieve controle van de SBP te bereiken met weinig bijwerkingen, om zo het risico op (verdere) TOD te verlagen. Voorspellers van de dosis die nodig is om bij een individuele patiënt een effectieve bloeddrukcontrole te bereiken zouden hierbij kunnen helpen, en in humane studies is getracht voorspellers van respons op verschillende klassen van antihypertensiva te identificeren.16-18
In de huidige studie hadden katten met een hogere SBP bij presentatie een hogere dosis amlodipine nodig om de SBP tot een acceptabel niveau te verlagen. Bovendien was de daling van de SBP geassocieerd met amlodipinebehandeling onafhankelijk en positief geassocieerd met zowel de SBP voorafgaand aan de behandeling als de plasma amlodipineconcentratie. Toediening van een hogere dosis in mg/kg werd geassocieerd met verhoudingsgewijs hogere plasma amlodipineconcentraties. Deze bevinding suggereert dat individuele variatie in amlodipine farmacokinetiek of therapietrouw van de eigenaar waarschijnlijk niet de dosis verklaart die nodig is om effectieve bloeddrukcontrole met amlodipine te bereiken bij de meerderheid van de katten. Het is echter opmerkelijk dat alleen katten met acceptabele controle werden geïncludeerd in deze studie, en het kan niet worden uitgesloten dat therapietrouw een rol speelt bij katten die niet reageren op hogere doses, zoals katten die een dosis van 2,5 mg q24h nodig hebben, of aanvullende medicatie nodig hebben zoals benazepril. Dezelfde directe correlatie tussen plasma amlodipine concentratie en bloeddrukdaling komt voor bij mensen en ratten.8, 19
De SBP vóór behandeling was onafhankelijk geassocieerd met de absolute bloeddrukdaling met antihypertensieve behandeling. Dit zou verklaard kunnen worden door de gebruikte klinische protocollen. Terwijl bij menselijke hypertensieve personen specifieke bloeddruk doelen zijn beschreven voor verschillende klinische situaties,2 was het doel voor alle katten die deelnamen aan de huidige studie een SBP van <160 mmHg. De grotere daling van de bloeddruk zou daarom verklaard kunnen worden door het hebben van een hogere bloeddruk bij aanvang. Het is echter waarschijnlijk dat meer factoren een rol spelen. Studies bij mensen hebben beschreven dat de bloeddrukrespons op amlodipine groter is bij ernstiger hypertensie.17 Dit zou erop kunnen wijzen dat bij ernstiger hypertensiepatiënten een verhoogde perifere weerstand een grotere rol speelt in de pathofysiologie van hypertensie.17 Amlodipine verlaagt de bloeddruk door in te werken op de vasculaire gladde spiercellen, en de directe correlatie tussen bloeddrukdaling en plasma amlodipineconcentratie zou erop kunnen wijzen dat een verhoogde systemische vasculaire weerstand (mede) verantwoordelijk is voor de bloeddrukstijging bij katten.
Katten die een dosisverhoging tot 1,25 mg nodig hadden, hadden een significant lagere plasma-kaliumconcentratie. Plasma kalium concentratie wordt gereguleerd door het RAAS en de nieren, en er zijn meerdere mogelijke verklaringen voor het vinden van lager plasma kalium bij minder goed reagerende katten. Eén verklaring zou kunnen zijn dat een grotere activering van het RAAS optrad bij katten van Groep B vergeleken met katten van Groep A. Activatie van het RAAS is variabel bij katten met hypertensie,13 en ACE-remmers zijn relatief weinig effectief. Dit impliceert dat hoewel mogelijk betrokken, renine-afhankelijke mechanismen waarschijnlijk niet de hoofdoorzaak van hypertensie bij katachtige patiënten zijn. Andere mogelijke onderliggende oorzaken van hypertensie die geassocieerd zijn met een lage plasma kalium concentratie zouden onderzocht moeten worden bij katten die hoge doses amlodipine nodig hebben om hun hypertensie te behandelen, één daarvan is een niet renine-afhankelijke verhoging van de plasma aldosteron concentratie. De gerapporteerde incidentie van primair hyperaldosteronisme neemt toe bij katten,20 mogelijk door een groter bewustzijn van de ziekte. Aldosteron werd niet gemeten bij katten in de huidige studie, en abdominale echografie onderzoeken werden niet routinematig uitgevoerd, en het is daarom onduidelijk of deze ziekte een rol speelde. Het moet worden opgemerkt dat de meerderheid van de katten in deze studie gelijktijdig CKD hadden. Hypokaliëmie komt vrij vaak voor bij katten met CKD en zou het gevolg kunnen zijn van verminderde inname of verhoogd urineverlies van kalium.21 De hypertensieve katten in deze studie hadden een vergelijkbare nierfunctie en het aandeel katten met CKD en katten met IRIS CKD stadium 2 was gelijk in beide groepen (Tabel 1), wat suggereert dat het stadium van CKD geen invloed had op de waargenomen antihypertensieve respons. Een andere verklaring zou in de nier kunnen liggen. Meerdere transporters fungeren als regulatoren van het zuur-base evenwicht, bloedvolume en bloeddruk, en defecten of verstoringen in deze transporters, hetzij door nierziekte of door genetische mutaties, zouden kunnen bijdragen aan hypertensie.22, 23 Publicaties over de genetica van hypertensie bij katten ontbreken op dit moment.
Geen van de andere klinische en biochemische variabelen voorspelde de vereiste dosis amlodipine. Plasma creatinine concentratie was niet significant verschillend tussen de groepen in deze studie en functioneerde niet als een voorspeller van antihypertensieve respons. De meeste menselijke hypertensieve personen worden gediagnosticeerd met essentiële hypertensie, in tegenstelling tot katten, waarvan de meeste een nierziekte hebben. Het hebben van CKD verhoogt het risico voor een kat om hypertensief te worden aanzienlijk11 en de meerderheid van de katten in de huidige studie (45/59 katten in groep A en 26/41 katten in groep B) werden gediagnosticeerd met CKD. De andere katten werden beschouwd als katten met idiopathische hypertensie, omdat er geen andere onderliggende ziekte werd gediagnosticeerd. Het is echter mogelijk dat een deel van deze katten leed aan niet-azotemische CKD. Er werd geen correlatie gevonden tussen creatinine en SBP respons, in tegenstelling tot wat beschreven is bij mensen.2 Dit zou mogelijk verklaard kunnen worden door het feit dat de kattenpopulatie homogener is qua nierfunctie dan de menselijke populatie, aangezien de meeste katten met hypertensie lijden aan CKD,1 terwijl bij mensen CKD slechts een minderheid uitmaakt van de hypertensie gevallen.2 Een alternatieve verklaring zou kunnen zijn dat bij de mens habitueel drinken en dialyse bijdraagt tot vochtbelasting, terwijl CKD bij de kat gepaard gaat met uitdroging of hypovolemie, wat meestal leidt tot verlaagde bloeddruk.24
Katten die uiteindelijk een grotere dosis nodig hadden om hun bloeddruk adequaat onder controle te krijgen, hadden een significant hogere bloeddruk bij presentatie, maar beide groepen hadden een vergelijkbare SBP wanneer normotensieve controle was bereikt. Aangezien er een onafhankelijke correlatie was tussen de absolute daling van de SBP en de plasma amlodipine concentratie, kan worden gesuggereerd dat katten met een hogere SBP bij de eerste presentatie onmiddellijk moeten worden gestart met een hogere dosis amlodipine. Gebaseerd op het verband tussen SBP bij hypertensief bezoek en de vereiste dosis, zou de voorgestelde startdosis voor katten met een SBP ≥200 mmHg 1,25 mg amlodipine per dag zijn. In de literatuur zijn gevallen bekend van ernstige hypotensie na een overdosis amlodipine bij mensen,25 en daarom wordt aanbevolen de bloeddruk van de patiënt 1 week na het starten van de medicatie te controleren. De relatie tussen de plasma amlodipineconcentratie en de absolute verlaging van de SBP is bij de kat niet onderzocht en onderzoek naar de veiligheidsmarge van amlodipine en farmacokinetisch en farmacodynamisch (PK/PD) onderzoek moeten worden uitgevoerd om dit te bevestigen.
Deze studie heeft een aantal beperkingen. Ten eerste werden de katten voor deze studie gekozen op basis van historisch verkregen gegevens, wat betekent dat potentieel belangrijke klinische informatie, zoals het tijdstip van de laatste dosering, voor de meeste proefpersonen ontbrak, waardoor deze niet in de statistische analyses konden worden opgenomen. Er wordt echter verwacht dat de plasmaconcentraties al een steady state hebben bereikt bij de katten die in deze studie zijn opgenomen, wat zou kunnen betekenen dat het tijdstip van de laatste dosering minder belangrijke informatie was. Ten tweede werden bij katten alleen bloedmonsters genomen wanneer er een klinische indicatie was om dit te doen. Dit betekent dat we niet zeker kunnen zijn of de katten die een dosisverhoging nodig hadden van 0,625 tot 1,25 mg/dag, werkelijk de medicatie kregen bij het bezoek dat de dosis werd verhoogd. Echter, katten die een dosis van 1,25 mg/dag kregen hadden ook een amlodipine concentratie in het bloed die twee keer zo hoog was als de concentratie van katten die 0,625 mg kregen, en de katten die 1,25 mg nodig hadden om hun bloeddruk adequaat te controleren hadden ook een significant hogere bloeddruk bij presentatie. Dit maakt het minder waarschijnlijk dat therapietrouw een probleem was bij de katten die minder goed reageerden. Het feit dat er een directe relatie is tussen orale dosis en plasmaconcentratie, waarbij een verdubbeling van de dosis amlodipine resulteert in een verdubbeling van de plasmaconcentratie, geeft aan dat verschillen in orale biologische beschikbaarheid geen rol lijken te spelen in de relatieve resistentie van bepaalde katten.
Concluderend, katten die een hogere dosis amlodipine nodig hebben om een streefwaarde voor de SBP van <160 mmHg te bereiken, hebben een hogere SBP bij diagnose van hun hypertensie, en een lagere plasma kaliumconcentratie. De klinische respons, gemeten aan de hand van de daling van de SBP, is gecorreleerd met de plasma amlodipineconcentratie en de SBP bij het hypertensiebezoek. Katten met een hogere bloeddruk bij presentatie zouden baat kunnen hebben bij een hogere startdosis amlodipine. Gebaseerd op de gegevens in deze studie, zou een dosis van 1,25 mg amlodipine kunnen worden overwogen voor therapie van systemische hypertensie bij katten met SBP ≥200 mmHg bij diagnose. Toekomstig werk is nodig om te onderzoeken of er een verschil is in pathofysiologische mechanismen die de hypertensie veroorzaken bij de katten die goed reageren en de katten die minder goed reageren.