De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft testosteron-ondecanoaat-injecteerbaar (Aveed, Endo Pharmaceuticals) goedgekeurd voor de behandeling van mannen met hypogonadisme, maar met een waarschuwing in een kader en zeer strenge beperkingen voor het voorschrijven.
Aveed is een langwerkende depotformulering van testosteron in ricinusolie en benzylbenzoaat. Het biedt een nieuw doseringsschema, met een enkele 3-mL (750 mg) intramusculaire injectie die eenmaal wordt gegeven bij het begin van de therapie, na 4 weken, en daarna elke 10 weken.
De goedkeuring volgt op 3 eerdere afwijzingen van Aveed door de FDA vanwege veiligheids- en risico/voordelenproblemen en komt slechts een maand nadat de FDA aankondigde dat het cardiovasculaire veiligheidsgegevens voor alle testosteronpreparaten onderzoekt.
De FDA eist dat het etiket van Aveed een boxed waarschuwing bevat met betrekking tot de risico’s van ernstige pulmonale-olie-micro-embolie (POME) en anafylaxie en maakt het product alleen beschikbaar via een beperkt distributieschema dat bekend staat als een risico-evaluatie en -beperkingsstrategie (REMS) om ervoor te zorgen dat het alleen wordt gebruikt bij mannen voor wie de voordelen opwegen tegen de risico’s.
Maar één expert, Bradley D. Anawalt, MD, hoofdgeneesheer aan de University of Washington Medical Center, Seattle, vertelde Medscape Medical News dat – ondanks de cardiovasculaire zorgen, die volgens hem meer onderzoek vereisen – hij de goedkeuring verwelkomt. Aveed zal mannen met echt lage testosteronspiegels en hypogonadisme een handiger behandelingsoptie bieden dan de momenteel beschikbare preparaten en heeft andere potentiële voordelen, merkte hij op.
REMS herzien; Aveed voordelen ten opzichte van andere producten
De REMS vereist dat patiënten gedurende 30 minuten na injectie moeten worden geobserveerd om ernstige POME of anafylaxie uit te sluiten, dat zorginstellingen en zorgverleners speciaal gecertificeerd zijn om Aveed voor te schrijven en af te geven, en dat ze ter plaatse apparatuur en opgeleid personeel moeten hebben om dergelijke noodgevallen te beheersen.
Endo Pharmaceuticals zal de doeltreffendheid van de REMS moeten beoordelen en regelmatig verslag moeten uitbrengen aan het agentschap.
“Ik zal het voorschrijven. Ik denk dat veel mannen het zullen verkiezen vanwege het gemak,” vertelde Dr. Anawalt aan Medscape Medical News, opmerkend dat het product al vele jaren veilig wordt gebruikt in Europa en elders in de wereld.
“De veiligheid heeft betrekking op hoest en bezorgdheid dat de olie waarin de testosteron is gesuspendeerd naar de long werd geëmboliseerd. Voorbijgaande hoest is een zeldzame bijwerking met dit product en niet gezien met andere testosteron injectables.”
Dr. Anawalt, die geen financiële banden heeft met Endo Pharmaceuticals of enig ander bedrijf, voegde eraan toe dat injectieplaatsreacties met Aveed zeldzaam zijn, maar iets vaker voorkomen dan met andere injecteerbare testosteronproducten vanwege de grotere volumes die worden geïnjecteerd.
En hij zei dat Aveed “grote voordelen” heeft, waaronder minder injecties (ongeveer om de 2 tot 3 maanden), minder schommelingen in testosteronspiegels, en mogelijk minder risico op erytrocytose.
De laatste keer dat de FDA Aveed afwees, was in mei 2013, na een gezamenlijke vergadering in april van zijn Advisory Committee for Reproductive Health Drugs en het Drug Safety and Risk Management Advisory Committee, waarin de stemmen van de panelleden gelijk verdeeld waren 9-9 over de algehele veiligheid van de testosteronvervanging en 17-1 tegen de toereikendheid van de REMS die het bedrijf destijds had voorgesteld.
In een verklaring verstrekt aan Medscape Medical News, zei de FDA dat het “de aanbevelingen van de gezamenlijke adviescommissie zorgvuldig had overwogen en Aveed had goedgekeurd met een boxed warning om professionals in de gezondheidszorg te informeren over de risico’s van ernstige POME en anafylaxie.” De REMS voor de goedkeuring is restrictiever dan wat het bedrijf oorspronkelijk voorstelde, voegde het eraan toe, met “elementen om veilig gebruik te garanderen om … risico’s te beheersen.”
Cardiovasculaire risico’s: Een nieuwe zorg?
Op dezelfde dag dat Endo de FDA-goedkeuring aankondigde, stuurde de consumentenbelangengroep Public Citizen een brief naar FDA-commissaris Margaret Hamburg, MD, met het verzoek om het besluit terug te draaien, waarbij werd opgemerkt dat er sinds de vergadering van het adviespanel cardiovasculaire zorgen over het gebruik van testosteron zijn gerezen.
Het onderzoek van de FDA naar cardiovasculaire veiligheid voor alle testosteronpreparaten werd in gang gezet door de recente publicatie van 2 studies die suggereerden dat mannen die ze gebruiken een verhoogd risico kunnen hebben op overlijden, myocardinfarct of ischemische beroerte.
“Het is waarschijnlijk, zo niet zeker, dat de stemming tegen veiligheid nog groter zou zijn geweest als er een presentatie en discussie was geweest van de cardiovasculaire risico’s die op dat moment bekend waren,” schrijft Public Citizen Health Research Group oprichter en senior adviseur Sidney M. Wolfe, MD.
Op 25 februari had Public Citizen een petitie ingediend om een boxed warning op alle testosteronproducten te plaatsen en de beslissing over goedkeuring van Aveed uit te stellen.
In antwoord op een vraag hierover, vertelde de FDA aan Medscape Medical News dat het “alle relevante gegevens bekijkt, inclusief nieuwe publicaties. De FDA heeft geen bewijs dat kan suggereren dat de cardiovasculaire risico’s, zo die er al zijn, bij het gebruik van Aveed anders zijn dan die van andere goedgekeurde testosteronproducten.”
Dr. Anawalt is het daarmee eens. “Ik geloof dat de recente brouhaha over zorgen over een verhoogd cardiovasculair risico bij testosterontherapie ongegrond is. De gegevens ondersteunen de recente conclusies niet dat testosteron het cardiovasculaire risico zou kunnen verhogen,” vertelde hij aan Medscape Medical News.
Hij voegde eraan toe dat, hoewel hoge doses testosterontherapie het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen zouden kunnen verhogen bij oudere, zwakke mannen of mannen met gevestigde cardiovasculaire ziekte, “dat blijft onbewezen door goede klinische studies.”
Hij vertelde ook aan Medscape Medical News: “De FDA-herziening zal nuttig zijn als het publiek gefinancierde, wetenschappelijk verantwoorde klinische studies stimuleert die testosteron en placebo vergelijken bij mannen met hypogonadisme.”
“In de tussentijd moeten artsen doorgaan met het behandelen van mannen met symptomen, tekenen en biochemisch bewijs van mannelijk hypogonadisme met fysiologische doses van testosteron.” Maar “artsen moeten voorzichtig zijn met het voorschrijven van testosteron aan mannen uitsluitend gebaseerd op lage tot laag-normale testosteronspiegels,” concludeerde hij.
Dr. Anawalt en Dr. Wolfe hebben geen relevante financiële relaties gemeld.