Introduction
Natuurlijke antioxidanten vormen een belangrijk deel van de verdediging van de gastheer tegen blootstelling aan schadelijke stoffen in het milieu (Davies, 1995). Pro-oxidant toestanden ontstaan wanneer reactieve zuurstofspecies (ROS), gevormd tijdens metabolisme, de cellulaire antioxidant capaciteit overschrijden (Davies, 1995). Hoewel ROS fungeren als mediatoren van cellulaire homeostatische regulatie en signalering (Forman et al., 2010), kan overmatige ROS productie bijdragen aan de pathogenese van menselijke ziekten, waaronder kanker en hart- en vaatziekten (CVD; Dröge, 2002; Valko et al., 2006; Sugamura en Keaney, 2011). Cellen bevatten in water en vet oplosbare chemicaliën en antioxidant-enzymen die fungeren om schadelijke oxidatieve reacties te beperken en de weefselhomeostase in stand te houden (Halliwell en Gutteridge, 1999; Davies, 2000). Daarnaast kunnen veel stoffen in de voeding worden opgenomen en dienen als systemische antioxidanten (Kaliora et al., 2006; García-Lafuente et al., 2009). Daarom is veel onderzoek gericht op de exploitatie van natuurlijk voorkomende antioxidantverbindingen als therapeutica bij de preventie of behandeling van ziekten bij de mens (Kaliora et al., 2006; García-Lafuente et al., 2009; Sugamura en Keaney, 2011).
De galpigmenten biliverdine (BV) en bilirubine (BR) ontstaan als de producten van heemafbraak (Roy-Chowdhury et al., 2008; figuur 1). Deze pigmenten worden door de medische gemeenschap beschouwd als afvalproducten van het metabolisme (Vitek en Ostrow, 2009). BV/BR vertonen echter antioxiderende eigenschappen in modelsystemen (Stocker et al., 1987a). Circulerend BR werkt als een krachtige serum antioxidant, en dient als een natuurlijke anti-atherogene factor (Stocker et al., 1987b). Retrospectieve en prospectieve klinische studies tonen aan dat licht verhoogde BR-spiegels (milde hyperbilirubinemie) geassocieerd zijn met een verminderd CVD-risico (Franchini et al., 2010). Gunstige effecten van farmacologische BR/BV zijn beschreven in preklinische modellen van weefselbeschadiging en -ziekte, waaronder orgaantransplantatie, longziekte en CVD (Ollinger et al., 2007; Ryter et al., 2007). Deze effecten omvatten antioxiderende, ontstekingsremmende, anti-apoptotische en anti-proliferatieve mechanismen (Ollinger et al., 2007; Ryter et al., 2007). Dit overzicht bespreekt de therapeutische toepassing van de BR/BV bij ziekte, evenals klinische gegevens over de rol van endogene BR als een inverse risicofactor voor CVD.
Figuur 1. Opeenvolging van de vorming en afbraak van galpigmenten. Hemenoxygenase (HO) breekt heem af tot biliverdine-IXα (BV), in een reactie waarbij koolmonoxide (CO) en ijzerhoudend ijzer ontstaan, ten koste van NADPH en moleculaire zuurstof. BV wordt gereduceerd tot bilirubine-IXα (BR) door NAD(P)H biliverdinereductase (BVR). BR wordt geconjugeerd met glucuronzuur aan de propionylzijketens door hepatisch UDP-glucuronyltransferase-1A1 (UGT1A1), waarbij BR-mono- en -di-glucuroniden worden gevormd. BR kan door de intestinale microflora verder worden gemetaboliseerd tot urobilinogeen.
Oorsprong en metabolische lotgevallen van bilirubine
Bilirubine die in vivo wordt gevormd, is afkomstig van de omzet van hemoglobine (∼80%) tijdens de afbraak van erytrocyten door reticulo-endotheliale macrofagen. De rest van de vorming van BR is het gevolg van de turnover van hemoproteïnen in systemische weefsels. Biliverdine-IXα (BV-IXα), de precursor van BR, is een in water oplosbaar pigment dat ontstaat bij de afbraak van heem, gekatalyseerd door heemoxygenase-activiteit (HO; E.C. 1:14:99:3), vertegenwoordigd door constitutieve (HO-2) en induceerbare (HO-1) isozymes (Tenhunen et al., 1969; Maines, 1997).
Heme oxygenase-activiteit, de snelst beperkende stap in de afbraak van heem, vereist drie mol O2 per geoxideerd heem, en elektronen van NADPH cytochroom-p450 reductase (Yoshida en Kikuchi, 1974; Noguchi et al., 1979; Yoshida et al., 1980). Elke mol gevormde BV-IXα levert één mol koolstofmonoxide (CO) op, afkomstig van de α-methaankoolstof in het heem, en ijzerijzer (Tenhunen et al., 1969). BV-IXα wordt gereduceerd tot bilirubine-IXα (BR-IXα), een in vet oplosbaar pigment, door NADH/NADPH-afhankelijke biliverdinereductase (BVR; E.C. 1.3.1.24; Tenhunen et al., 1970).
Bilirubine volgt een opeenvolging van biologische omzettings- en eliminatiestappen (figuur 2). In situ gevormde BR gaat naar het serum waar het circuleert in een complex met serumalbumine (Roy-Chowdhury et al., 2008; Vitek and Ostrow, 2009). Een fractie van het niet-geconjugeerde BR in serum circuleert vrij (∼0,01%; Vitek en Ostrow, 2009). Ongeconjugeerd BR wordt door de lever opgenomen door gefaciliteerde diffusie, waarbij organische ionentransporteurs (bv. SLCO1B1; Kamisako et al., 2000; Cui et al., 2001) betrokken zijn. Het intracellulaire hepatocytentransport van BR wordt ondersteund door ligandin, een complex van glutathion-S-transferase (GST) subeenheden, en door proteïne-Z (Litwack et al., 1971). BR wordt in hepatocyten geconjugeerd door uridine-difosfaat (UDP) glucuronyltransferase (UGT1A1; EC: 2.4.1.17; Chowdhury et al., 1979). Geconjugeerd BR (mono- en di-glucuroniden) wordt door multidrug resistance protein-2 uit de hepatocyten over het canaliculaire membraan gepompt en via de gal naar de darm uitgescheiden (Chowdhury en Chowdhury, 1983; Wang et al., 2006a).
Figuur 2. Biodistributie van BR. BR wordt in systemische weefsels gegenereerd als het product van de afbraak van hemoproteïnen (d.w.z. hemoglobine). BR dat in de weefsels wordt gevormd, komt vrij in de circulatie terecht, waar het meestal een complex vormt met serumalbumine. BR wordt door vergemakkelijkte diffusie door de hepatocyten opgenomen. In de hepatocyten wordt BR getransporteerd door glutathion-S-transferase (GST) en vervolgens geconjugeerd door UDP-glucuronyltransferase-1A1 (UGT1A1) om bilirubine di-glucuronide (BR-dG) te vormen. Geconjugeerd BR (BR-dG) wordt vervolgens in de galbuis gepompt en komt in de darm terecht. Geconjugeerde BR kan in de darm worden geabsorbeerd en weer in de circulatie terechtkomen (Roy-Chowdhury et al., 2008; Vitek and Ostrow, 2009). Bij het metabolisme van BR in de darm door bacteriën ontstaan urobilinogeen (UB) en zijn oxidatieproduct urobiline, dat in de feces wordt uitgescheiden. Intestinaal urobilinogeen kan door de darm worden geresorbeerd en in de urine als urobiline worden geëlimineerd (Chowdhury en Chowdhury, 1983; Wang et al., 2006a).
Antioxiderende effecten van galpigmenten
Het potentieel voor het gebruik van galpigmenten als therapeutica vindt zijn oorsprong in de ontdekking dat deze stoffen als natuurlijke antioxidanten fungeren. Stocker e.a. toonden aan dat BV, BR en geconjugeerd BR lipide peroxidatie remmen in liposomale preparaten die worden uitgedaagd met chemicaliën die vrije radicalen induceren (Stocker en Ames, 1987; Stocker e.a., 1987a; Stocker en Peterhans, 1989a). In deze modelsystemen waren BR en BV actief in het breken van ketens en het vangen van peroxylradicalen (Stocker en Ames, 1987; Stocker et al., 1987a). BV en geconjugeerd BR werkten als co-antioxidant met α-tocoferol, en remden het α-tocoferolverbruik (Stocker en Peterhans, 1989a). BR verhinderde ook oxidatieve schade aan eiwitten, zoals serumalbumine dat aan ROS-genererende systemen werd blootgesteld (Stocker et al., 1987b; Neuzil en Stocker, 1993). Vrije en albumine-gebonden BR remden de oxidatie van LDL-gebonden lipiden, door te werken als co-antioxidant met de LDL-gebonden α-tocoferol (Neuzil en Stocker, 1994).
Bilirubine kan reageren met superoxide anionradicaal, hypochlorig zuur en singlet moleculaire zuurstof, de foto-oxidatie van eiwitten remmen, en de chemiluminescentie in geactiveerde macrofagen remmen (Stevens en Small, 1976; Pedersen et al, 1977; Stocker en Peterhans, 1989b). BR kan ook reageren met NO of reactieve stikstofsoorten (RNS; Kaur et al., 2003; Mancuso et al., 2003). Tenslotte vormt geconjugeerd BR een koper-complex dat de afbraak van hydroperoxiden bevordert, wat een pro-oxidant activiteit in de gal vertegenwoordigt (Stocker en Ames, 1987).
Bilirubine dient als circulerende antioxidant in menselijk plasma. De behandeling van plasma met oxiderende middelen resulteerde in de depletie van endogene antioxidanten in de volgorde ubiquinol-10, ascorbaat, en bilirubine. De toevoeging van BR aan menselijk plasma na uitputting van natuurlijk voorkomende antioxidanten resulteerde in remming van lipide peroxidatie, en vermindering van α-tocoferol consumptie (Neuzil en Stocker, 1994). Serummonsters van hyperbilirubinemische patiënten met het syndroom van Gilbert waren bestand tegen oxidatie en vertoonden een hogere totale antioxidantcapaciteit dan serum van personen in het normale bereik van BR-concentratie (Bulmer et al., 2008).
Exogeen BR wanneer het farmacologisch op gekweekte cellen wordt toegepast, kan een dosisafhankelijke cytoprotectie tegen oxidatieve stress bieden (Clark et al., 2000a). Zo beschermde BR (1-5 μM) gekweekte vasculaire gladde spiercellen tegen cytotoxiciteit van door enzymen gegenereerd H2O2 (Clark et al., 2000a). BR in nanomolaire concentraties beschermde primaire neuronen tegen cytotoxiciteit veroorzaakt door exogene H2O2 (Doré et al., 1999).
Ondanks aanwijzingen dat extracellulair BR als cytoprotectant kan fungeren, blijft de rol van BR als cellulaire antioxidant onduidelijk. In situ geproduceerde BR wordt in de circulatie uitgescheiden, in de lever geconjugeerd en uitgescheiden (Roy-Chowdhury, 1996). Het is echter onbekend welk deel van BR in cellen wordt vastgehouden om een antioxidantfunctie op het membraan te vervullen. Een veelgehoord argument tegen een cellulaire antioxidant rol voor BR is dat het cellulaire milieu efficiënte en overvloedige endogene antioxidant verbindingen bevat, waaronder millimolaire hoeveelheden gereduceerd glutathion (GSH; Meister en Anderson, 1983), ascorbaat, β-caroteen, en α-tocoferol (Halliwell en Gutteridge, 1999). Aangezien BR wordt geëxporteerd en geëlimineerd, blijft de relatieve bijdrage van BR aan de cellulaire antioxidantcapaciteit in aanwezigheid van andere endogene antioxidanten onduidelijk.
Huidig bewijs voor de rol van BR als cellulaire antioxidant is gebaseerd op bewijs dat gebruik maakt van siRNA-studies gericht tegen BVR, het enzym dat verantwoordelijk is voor BR-vorming. Het uitschakelen van BVR maakte cellen gevoelig voor hoge concentraties H2O2 (Baranano et al., 2002), en voor arseniet-gemedieerde apoptose (Miralem et al., 2005). In het laatste geval werden soortgelijke effecten niet bereikt met HO-1 knockdown, wat wijst op effecten van BVR onafhankelijk van de vorming van BR (Miralem et al., 2005).
Snyder et al. constateerden dat BV gevormd wordt tijdens de oxidatie van BR (Baranano et al., 2002). De auteurs stelden voor dat BV gevormd door BR-oxidatie zou fungeren als substraat voor BVR, om BR te regenereren, en zo een zichzelf in stand houdend antioxidantensysteem zou vormen, “de antioxidantcyclus van BVR”. Bewijzen voor en tegen deze route zijn elders besproken (Maghzal et al., 2009; Sedlak and Snyder, 2009; Stocker and Maghzal, 2009). Het blijft onduidelijk of BV die tijdens de oxidatie van BR wordt geregenereerd slechts een kleine fractie zou overschrijden, en of dit aanzienlijk zou bijdragen aan de cellulaire antioxidantcapaciteit zoals voorgesteld.
Toxiciteit van Bilirubine
Bilirubineophoping kan schadelijk zijn, vooral bij zuigelingen met neonatale hyperbilirubinemie. De selectieve toxiciteit van BR voor de pasgeborene is te wijten aan de onvolledige vestiging van de bloed-hersenbarrière. Neonatale niet-geconjugeerde hyperbilirubinemie wordt geassocieerd met ernstige neurologische bijwerkingen, waaronder neurologische encefalopathie en kernicterus (Vitek en Ostrow, 2009). Om het risico van neurotoxiciteit te vermijden, wordt fototherapie toegepast om de niveaus van niet-geconjugeerde BR in geelzuchtige pasgeborenen te verminderen (Blanckaert en Fevery, 1990). De mechanismen van BR-toxiciteit in de hersenen zijn elders besproken (Brito et al., 2008; Ghersi-Egea et al., 2009; Tell and Gustincich, 2009; Vitek and Ostrow, 2009).
Beschermende effecten van galpigmenten in diermodellen van weefselletsel
Afgezien van neonatale toxiciteit kan milde hyperbilirubinemie, als gevolg van een verhoogde serum antioxidantcapaciteit, voordelen voor de gastheer opleveren. In een muismodel van hyperbilirubinemie vertoonden geelzuchtige Gunn-ratten lagere indices van oxidatieve stress in het serum dan wild-type muizen wanneer zij werden uitgedaagd met hyperoxie (Dennery et al., 1995).
Therapeutische toepassing van BR behield de myocardiale functie tijdens cardiale ischemie/reperfusieschade (I/R) (Clark et al., 2000b). In een geïsoleerd geperfundeerd hartmodel, beschermde heemvoorconditionering tegen myocardinfarct na I/R letsel, geassocieerd met verhoogde HO-1 expressie en BR vorming. Toediening van BR in nanomolaire concentraties verbeterde de hartprestatie en verminderde de infarctgrootte en mitochondriale disfunctie na I/R-schade (Clark et al., 2000b)
Injectie van BV verminderde de productie van pro-inflammatoire cytokinen (d.w.z. IL-6), verhoogde IL-10 niveaus en verminderde inflammatoire longschade bij ratten die werden uitgedaagd met lipopolysaccharide (LPS). BV beschermde dus tegen systemische ontsteking en longschade na dodelijke blootstelling aan LPS. De beschermende effecten van BV tegen LPS-geïnduceerde schade werden waargenomen in gekweekte long-endotheliale cellen en macrofagen (Sarady-Andrews et al., 2005). In celkweken zijn nog meer ontstekingsremmende effecten van BR gerapporteerd. Zo remde BR de TNF-α afhankelijke expressie van adhesiemoleculen (d.w.z. E-selectine, VCAM-1, ICAM-1) in endotheelcellen (Mazzone et al., 2009). Onlangs werd een verhoogde nucleaire translocatie van BVR betrokken bij de ontstekingsremmende effecten van BV (Wegiel et al., 2011).
Bilirubine kan fungeren als een remmer van de proliferatie van gladde spiercellen (Nakao et al., 2005; Ollinger et al., 2005). Exogene toediening van BV remde neointimale hyperplasie geassocieerd met vasculair letsel bij ratten (Nakao et al., 2005; Ollinger et al., 2005). Deze effecten werden toegeschreven aan downregulatie van JNK en remming van apoptose van endotheelcellen (Nakao et al., 2005). Evenzo waren hyperbilirubinemische dieren resistent tegen vasculaire schade (Ollinger et al., 2005). De anti-proliferatieve effecten van BV en BR werden aangetoond in de kweek van vasculaire gladde spiercellen. Exogene BV/BR arresteerde cellen in de G1-fase na serumstimulatie, geassocieerd met remming van p38 MAPK en retinoblastoma-eiwitfosforylering (Ollinger et al., 2005).
Experimentele hyperbilirubinemie (3-10 mg/dl) geïnduceerd door infusie beschermde tegen bleomycine-geïnduceerde pulmonale fibrose bij ratten (Wang et al., 2002). Ratten die BR toegediend kregen, vertoonden minder longschade als reactie op bleomycine, waaronder een verlaagd gehalte aan hydroxyproline in de longen, een verlaagd aantal polymorfonucleaire lymfocyten en leukocyten, en verlaagde niveaus van transformerende groeifactor-β in bronchoalveolaire lavage (Wang et al., 2002). De anti-fibrotische effecten van BR kunnen dus verband houden met zowel antioxidatieve als anti-proliferatieve effecten van dit pigment.
Recente studies hebben ook een beschermend effect van BV/BR bij diabetes aangetoond. Toepassing van BV op streptozotocine-geïnduceerde diabetische ratten verminderde de hoeveelheid isoprostan in de urine en beschermde tegen het afsterven van endotheelcellen (Rodella et al., 2006). BR verbeterde diabetische nefropathie door de vermindering van de cytosolische ROS-productie en ontstekingsremmende effecten (Fujii et al., 2010). Muizen met hyperbilirubinemie of met BV behandelde diabetische muizen vertoonden een verminderde albuminurie en urinemarkers van oxidatieve stress in vergelijking met wild-type of onbehandelde controles, respectievelijk. Toepassing van BV of BR remde de ROS-productie in endotheel- en mesangiale cellen, geïnduceerd door hoge glucose of blootstelling aan angiotensine-II (Fujii et al, 2010).
Beschermende effecten van galpigmenten bij orgaantransplantatie
Therapeutische effecten van exogeen toegepaste galpigmenten zijn beschreven in diermodellen van orgaantransplantatie en acute transplantaatafstoting, waaronder lever- (Fondevila et al., 2004), nier- (Adin et al., 2005), en hart- (Yamashita et al., 2004) transplantatie. In de geïsoleerde nierperfusie bood perfusie met BR bescherming tegen warm I/R-geïnduceerde weefselschade en bleef de nierfunctie behouden (Adin et al., 2005). BV bood weefselbescherming in een ex vivo model van koude I/R-schade aan de lever. Bovendien verhoogde opname van BV in het perfusaat de overleving bij ratten die een orthotope levertransplantatie ondergingen door behoud van de leverfunctie (Fondevila et al., 2004). Deze bescherming door BV werd geassocieerd met een verminderde expressie van pro-inflammatoire indices, waaronder de instroom van neutrofielen, pro-inflammatoire cytokine-expressie en iNOS-activering (Fondevila et al., 2004). BV behandeling verbeterde de overleving van harttransplantaties bij ratten, door de infiltratie van leukocyten te verminderen en de proliferatie van T-cellen te remmen (Yamashita et al., 2004). Bij transplantatiegeassocieerd koud I/R letsel van hart- en niertransplantaten zorgde de gelijktijdige toepassing van BV en CO voor een synergetische weefselbescherming, terwijl minder effect werd waargenomen met een van beide testagentia alleen (Nakao et al., 2000). BV voorkwam ook afstoting van longtransplantaten van hersendode donoren, die vatbaarder zijn voor afstoting (Zhou et al., 2011). Bij allogene islettransplantatie verbeterde de behandeling van de donor of het donortransplantaat ex vivo met BR de overleving van het islettransplantaat. Behandeling van de ontvanger met BR verbeterde ook de overleving van islet transplantaten (Wang et al., 2006b; Zhu et al., 2010). BR veroorzaakte transplantatietolerantie voor eilandjestransplantaten door regulerende T-cellen te verhogen (Lee et al., 2007). De anti-apoptotische en anti-inflammatoire effecten van BV/BR die werden waargenomen in I/R letselmodellen kunnen bijdragen tot bescherming tijdens I/R letsel dat gepaard gaat met transplantatie. Deze experimenten suggereren ook dat farmacologische BR immunomodulerende functies kunnen hebben die bijdragen aan therapeutische effecten in de setting van transplantaatafstoting (Ollinger et al., 2007).
Bilirubine in Cardiovasculaire en Longziekten
Recente klinische studies hebben omgekeerde associaties gerapporteerd tussen serum BR niveaus en de risicofactoren die geassocieerd worden met CVD. Deze studies suggereren gezamenlijk dat natuurlijke verhogingen in serum BR bescherming bieden tegen CVD, waaronder atherosclerose, coronaire hartziekte (CAD)/ischemische hartziekte (IHD), diabetes en beroerte (Novotný and Vítek, 2003; Franchini et al,
In een van de eerste studies die verbanden rapporteerde tussen BR en CVD, een studie van 619 mannen gecorrigeerd voor leeftijdsafhankelijke risicofactoren, werd het niveau van serum BR beschreven als een inverse risicofactor voor CAD (Schwertner et al., 1994). BR was zwak voorspellend voor CAD in vergelijking met lipoproteïnemarkers (Levinson, 1997). Niettemin werd een sterke correlatie gemeld tussen BR-niveaus en apolipoproteïne B-niveaus, een risicofactor voor atherosclerose (Levinson, 1997). Serum BR-niveaus vormden een inverse risicofactor voor CAD bij personen met vroege familiaire CAD (Hopkins e.a., 1996).
In een grootschalig prospectief onderzoek (7.685 mannen) vertoonden personen in het middengebied van de serum BR-concentratie een verlaagd risico op IHD, vergeleken met personen in het laagste kwintiel van de serum BR-distributie (Breimer e.a., 1995). Personen in het laagste BR-kwintiel vertoonden een verlaagd HDL-cholesterol (High Density Lipoprotein) en een verminderde longfunctie. Hoewel het middelste serum BR werd geassocieerd met een verminderd risico van CVD, vertoonden de personen met hyperbilirubinemie (hoogste kwintiel) een vergelijkbaar risico van IHD als personen in het laagste serum BR kwintiel (Breimer et al., 1995).
Serum BR-niveaus zijn aangewezen als een onafhankelijke, inverse risicofactor voor perifere vaatziekten (Breimer et al., 1994). In grootschalige cross-sectionele studies werden serum BR-spiegels binnen het normale bereik omgekeerd geassocieerd met het risico van perifere vaatziekten (Perlstein et al., 2008a) en beroerte (Perlstein et al., 2008b). Een toename van 1,71 μM in BR-niveau werd geassocieerd met 6% vermindering van de kans op perifere vaatziekten (7.075 deelnemers; Perlstein et al., 2008a), en 9% vermindering van de kans op beroerte (13.214 deelnemers; Perlstein et al., 2008b).
In 72 gezonde proefpersonen waren serum BR-niveaus invers gecorreleerd met indicatoren voor atherosclerose (Erdogan et al., 2005). Lage serum-BR-spiegels werden geassocieerd met een verhoogde intimale-mediale dikte van de halsslagader en een verminderde flow-mediated vasodilatatie, wat wijst op endotheeldisfunctie (Erdogan et al., 2005). Bovendien waren BR-niveaus omgekeerd gecorreleerd aan de vorming van carotisplaque bij 1.774 proefpersonen, met een gerapporteerde odds ratio van 0,37 voor een toename van 17,1 μM BR (Ishizaka et al., 2001).
In een dwarsdoorsnede-onderzoek bij 2.307 Koreanen waren totale en directe BR-niveaus omgekeerd gecorreleerd aan plasmaniveaus van C-reactief proteïne (CRP), een indicator van vasculaire ontsteking (Hwang et al., 2011). Soortgelijke omgekeerde verbanden werden gemeld tussen BR en hooggevoelige (hs)-CRP-spiegels (Gullu et al., 2005; Yoshino et al., 2011). BR was omgekeerd gecorreleerd met CVD bij patiënten met hypercholesterolemie, en verhoogd bij patiënten die statines kregen (Nolting et al., 2011).
Een prospectieve studie (Framingham offspring study, 5.124 deelnemers) concludeerde dat een hogere concentratie van totaal serum BR geassocieerd was met een lager risico op CVD bij mannen, met een onduidelijke associatie voor vrouwen (Djousse et al., 2001). Deze studie toonde een hoger risico van myocardinfarct aan voor zowel mannen als vrouwen geassocieerd met een laag serum BR en een laag serum albumine (Djoussé et al., 2003).
Bilirubine niveaus zijn onderzocht als een onafhankelijke voorspeller van CVD mortaliteit. In een 10-jarig onderzoek onder de Belgische bevolking werd geen verband gevonden tussen serum-BR en de totale CVD-sterfte, hoewel een verhoogde BR werd geassocieerd met een verminderde kankersterfte bij mannen (Temme et al., 2001). In een recent gepubliceerde studie onder 1.279 mannen was BR-niveau en cardiopulmonale fitheid echter onafhankelijk en negatief gecorreleerd met sterfte door alle oorzaken en CVD (Ajja et al,
Aanvullende studies hebben mogelijke verbanden geanalyseerd tussen BR-niveaus en CVD-gerelateerde ziekten zoals diabetes (Ko et al., 1996; Fukui et al., 2008, 2011; Cheriyath et al., 2010) en het metabool syndroom (Jo et al., 2011; Kwon et al., 2011). Een groot transversaal onderzoek (15.876 personen) meldde een omgekeerd evenredig verband tussen totaal BR en diabetesrisico (Cheriyath et al., 2010). Patiënten met type II-diabetes die hemodialyse ondergingen, vertoonden een verhoogd risico op CVD geassocieerd met een laag serum BR, vergeleken met diabetespatiënten die geen hemodialyse ondergingen (Fukui et al., 2011). Serum BR was omgekeerd gecorreleerd met albuminurie bij type II diabetespatiënten (Fukui et al., 2008). In een Chinees cohort (1.508 personen) werd een laag serum BR geassocieerd met afwijkingen in glucosetolerantie, en toename van CVD-risicofactoren waaronder triglyceriden, lipoproteïne met zeer lage dichtheid, en geglyceerd hemoglobine (Ko et al., 1996).
Extra studies hebben associaties van BR met CVD onderzocht bij hyperbilirubinemie die voortkomt uit metabole stoornissen van het BR-metabolisme. Een TA-repeat polymorfisme van de promotor van het UTG1A1-gen (aangeduid als UGT1A1*28, of TA7) leidt tot verminderde transcriptie van UTG1A en een tekort in de lever-BR conjugatie en klaring (Schwertner en Vítek, 2008). Personen die homozygoot zijn voor UGT1A1*28 (TA7/TA7) vertonen een hyperbilirubinemie, het syndroom van Gilbert genoemd, in vergelijking met personen met een wild-type (TA6/TA6) of heterozygoten. In een onderzoek onder 50 Gilbert-patiënten werd een zes maal lager risico op IHD en een verhoogd HDL-cholesterol gerapporteerd dan in de algemene bevolking (Vítek et al., 2002). Bij Gilbert-patiënten was niet-geconjugeerd BR negatief gecorreleerd met small dense low density lipoprotein cholesterol sd-LDL-C, geoxideerd LDL en hs-CRP (Tapan et al., 2011).
In de Framingham Heart study vertoonden homozygote dragers voor het UGT1A1*28 allel met verhoogde serum BR-concentraties een sterke associatie met een lager CVD-risico (Lin et al., 2006). Deze waarnemingen werden verder gevalideerd door voorwaardelijke koppelings- en genoomwijde associatiestudies. Deze studies concludeerden dat UTG1A een belangrijk gen is dat verband houdt met CVD, en dat het TA-repeat polymorfisme sterk geassocieerd is met een verlaagd CVD-risico (Lin et al., 2009). In een studie van perifere arteriële aandoeningen werd geen associatie van UGT1A1 polymorfismen waargenomen, ondanks een omgekeerde correlatie van het CVD risico met BR niveaus (Rantner et al., 2008). Recente post-mortem studies meldden ook dat UGT1A1 polymorfismen niet gecorreleerd waren met de ernst van CAD (Papez et al., 2009).
Finitief werd BR omgekeerd geassocieerd met het risico op longziekten. In een cohortstudie (504.206 personen) was elke 0,1 mg/dL toename van BR bij mannen geassocieerd met respectievelijk 9% en 6% afname van het risico op longkanker en chronische obstructieve longziekte (Horsfall et al., 2011).
Conclusie
Biliverdine en BR zijn natuurlijk voorkomende stoffen die zijn afgeleid van heemkatabolisme en antioxiderende eigenschappen bezitten. Bovendien kunnen circulerende BR bijdragen aan de serum antioxidant capaciteit. In preklinische studies biedt farmacologische toepassing van BR bescherming tegen I/R letsel, acuut longletsel, pulmonale fibrose, nierschade en afstoting van transplantaten. Verschillende beperkingen van de therapeutische toepassingen van galpigmenten moeten worden overwogen. Hoewel BV oplosbaar is in waterige media, is BR lipofiel en alleen oplosbaar in organische oplosmiddelen, wat een uitdaging vormt voor therapeutische toediening.
Bilirubine is het bijproduct van de heemafbraakroute, en kan daardoor de cytoprotectieve eigenschappen van HO-1 mediëren (Foresti et al., 2004). Farmacologische of gentherapeutische benaderingen met gerichte expressie van HO-1 zijn in ontwikkeling (Abraham et al., 2007). Deze benaderingen zijn echter niet specifiek voor de vorming van BV/BR, aangezien modulatie van HO-1 pleiotrope effecten heeft die van invloed zijn op het systemische ijzermetabolisme en de vorming van CO. Evenzo kan gerichte expressie van BVR invloed hebben op cellulaire signaalwegen, onafhankelijk van zijn rol in de productie van galpigment (Kapitulnik and Maines, 2009). Klinische studies hebben een omgekeerd verband aangetoond tussen serum BR en het risico op CVD. Milde hyperbilirubinemie kan het risico op CVD verminderen, maar dit moet nog verder worden gevalideerd. Tot op heden bestaan er geen praktische methodes om hyperbilirubinemie te induceren met klinisch voordeel. Ondanks therapeutische voordelen in dierlijke weefselschade modellen, blijft het therapeutisch potentieel van BR ongetest bij de mens.
Conflict of Interest Statement
De auteur verklaart dat het onderzoek werd uitgevoerd in afwezigheid van enige commerciële of financiële relaties die zouden kunnen worden opgevat als een potentieel belangenconflict.
Acknowledgments
Dr. Ryter wil zijn erkentelijkheid betuigen aan huidige en voormalige collega’s die hebben bijgedragen aan een aantal van de hierin beschreven gerefereerde werken. Dr. Ryter heeft momenteel een aanstelling als faculteit aan het Brigham and Women’s Hospital (BWH), Boston, en is een Adjunct Wetenschapper van het Lovelace Respiratory Research Institute (LRRI), Albuquerque, New Mexico. In deze hoedanigheid ontving Dr. Ryter salarissteun van het LRRI/BWH consortium voor longonderzoek.
Abraham, N. G., Asija, A., Drummond, G., and Peterson, S. (2007). Heme oxygenase-1 gentherapie: recente vorderingen en therapeutische toepassingen. Curr. Gene Ther. 7, 89-108.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Adin, C. A., Croker, B. P., and Agarwal, A. (2005). De rol van de hersenen bij het ontstaan van de ziekte van Alzheimer. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 288, F778-F784.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Ajja, R., Lee, D. C., Sui, X., Church, T. S., and Steven, N. B. (2011). Usefulness of serum bilirubin and cardiorespiratory fitness as predictors of mortality in men. Am. J. Cardiol. 108, 1438-1442.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Baranano, D. E., Rao, M., Ferris, C. D., and Snyder, S. H. (2002). Biliverdin reductase: een belangrijke fysiologische cytoprotectant. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 16093-16098.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Blanckaert, N., and Fevery, J. (1990). “Physiology and pathophysiology of bilirubin metabolism,” in Hepatology. A Textbook of Liver Disease, 2nd Edn, Vol. 1, eds D. Zakim and T. D. Boyer (Philadelphia: W. D. Saunders), 254-302.
Breimer, L. H., Spyropolous, K. A., Winder, A. F., Mikhailidis, D. P., and Hamilton, G. (1994). Is bilirubine beschermend tegen coronaire hartziekte. Clin. Chem. 40, 1987-1988.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Breimer, L. H., Wannamethee, G., Ebrahim, S., and Shaper, A. G. (1995). Serum bilirubin and risk of ischemic heart disease in middle-aged British men. Clin. Chem. 41, 1504-1508.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Brito, M. A., Lima, S., Fernandes, A., Falcão, A. S., Silva, R. F., Butterfield, D. A., and Brites, D. (2008). Bilirubineschade aan neuronen: bijdrage van oxidatieve stress en redding door glycoursodeoxycholzuur. Neurotoxicology 29, 259-269.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Bulmer, A. C., Blanchfield, J. T., Toth, I., Fassett, R. G., and Coombes, J. S. (2008). Verbeterde weerstand tegen serumoxidatie bij het Gilbert-syndroom: een mechanisme voor cardiovasculaire bescherming. Atherosclerosis 199, 390-396.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Cheriyath, P., Gorrepati, V. S., Peters, I., Nookala, V., Murphy, M. E., Srouji, N., and Fischman, D. (2010). High total bilirubin as a protective factor for diabetes mellitus: an analysis of NHANES data from 1999-2006. J. Clin. Med. Res. 2, 201-216.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Chowdhury, J. R., and Chowdhury, N. R. (1983). Conjugatie en excretie van bilirubine. Semin. Liver Dis. 3, 11-23.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Chowdhury, J. R., Chowdhury, N. R., Bhargava, M. M., and Arias, I. M. (1979). Purification and partial characterization of rat liver bilirubin glucuronoside glucuronosyltransferase. J. Biol. Chem. 254, 8336-8339.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Clark, J. E., Foresti, R., Green, C. J., and Motterlini, R. (2000a). Dynamics of haem oxygenase-1expression and bilirubin production in cellular protection against oxidative stress. Biochem. J. 348, 615-619.
CrossRef Full Text
Clark, J. E., Foresti, R., Sarathchandra, P., Kaur, H., Green, C. J., and Motterlini, R. (2000b). Heme oxygenase-1-derived bilirubin ameliorates postischemic myocardial dysfunction. Am. J. Physiol. 278, H643-H651.
Cui, Y., König, J., Leier, I., Buchholz, U., and Keppler, D. (2001). Hepatic uptake of bilirubin and its conjugates by the human organic anion transporter SLC21A6. J. Biol. Chem. 276, 9626-9630.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Davies, K. J. (1995). Oxidative stress: the paradox of aerobic life. Biochem. Soc. Symp. 61, 1-31.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Davies, K. J. (2000). Oxidatieve stress, antioxidantverdediging, en schadeverwijderings-, reparatie-, en vervangingssystemen. IUBMB Life 50, 279-289.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Dennery, P.A., McDonagh, A.F., Spitz, D.R., Rodgers, P.A., and Stevenson, D.K. (1995). Hyperbilirubinemie resulteert in verminderde oxidatieve schade bij neonatale Gunn-ratten blootgesteld aan hyperoxie. Free Radic. Biol. Med. 19, 395-404.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Djousse, L., Levy, D., Cupples, L.A., Evans, J.C., D’Agostino, R.B., and Ellison, R.C. (2001). Total serum bilirubin and risk of cardiovascular disease in the Framingham Offspring Study. Am. J. Cardiol. 87, 1196-1200.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Djoussé, L., Rothman, K. J., Cupples, L. A., Levy, D., and Ellison, R. C. (2003). Effect of serum albumin and bilirubin on the risk of myocardial infarction (the Framingham Offspring Study). Am. J. Cardiol. 91, 485-488.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Doré, S., Takahashi, M., Ferris, C. D., Zakhary, R., Hester, L. D., Guastella, D., and Snyder, S. H. (1999). Bilirubine, gevormd door activering van heem oxygenase-2, beschermt neuronen tegen oxidatieve stressschade. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96, 2445-2450.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Dröge, W. (2002). Free radicals in the physiological control of cell function. Physiol. Rev. 82, 47-95.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Erdogan, D., Gullu, H., Yildirim, E., Tok, D., Kirabas, I., Ciftci, O., Baycan, S. T., and Muderrisoglu, H. (2005). Low serum bilirubin levels are independently and inversely related to impaired flow-mediated vasodilation and increased carotid intima-media thickness in both men and women. Atherosclerosis 184, 431-437.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Fondevila, C., Shen, X. D., Tsuchiyashi, S., Yamashita, K., Csizmadia, E., Lassman, C., Busuttil, R. W., Kupiec-Weglinski, J. W., and Bach, F. H. (2004). Behandeling met biverdine beschermt de levers van ratten tegen ischemie en reperfusieschade. Hepatology 40, 1333-1341.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Foresti, R., Green, C. J., and Motterlini, R. (2004). Generation of bile pigments by haem oxygenase: a refined cellular strategy in response to stressful insults. Biochem. Soc. Symp. 71, 177-192.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Forman, H. J., Maiorino, M., and Ursini, F. (2010). Signaleringsfuncties van reactieve zuurstofspecies. Biochemistry 49, 835-842.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Franchini, M., Targher, G., and Lippi, G. (2010). Serum bilirubine niveaus en cardiovasculaire ziekterisico: een Janus Bifrons? Adv. Clin. Chem. 50, 47-63.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Fujii, M., Inoguchi, T., Sasaki, S., Maeda, Y., Zheng, J., Kobayashi, K., and Takayanagi, R. (2010). Bilirubine en biliverdine beschermen knaagdieren tegen diabetische nefropathie door downregulatie van NAD(P)H oxidase. Kidney Int. 78, 905-919.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Fukui, M., Tanaka, M., Shiraishi, E., Harusato, I., Hosoda, H., Asano, M., Hasegawa, G., and Nakamura, N. (2008). Relatie tussen serum bilirubine en albuminurie bij patiënten met type 2 diabetes. Kidney Int. 74, 1197-1201.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Fukui, M., Tanaka, M., Yamazaki, M., Hasegawa, G., Nishimura, M., Iwamoto, N., Ono, T., Imai, S., and Nakamura, N. (2011). Lage serumbilirubineconcentratie bij hemodialysepatiënten met diabetes type 2. Diabet. Med. 28, 96-99.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
García-Lafuente, A., Guillamón, E., Villares, A., Rostagno, M. A., and Martínez, J. A. (2009). Flavonoïden als anti-inflammatoire middelen: implicaties bij kanker en hart- en vaatziekten. Inflamm. Res. 58, 537-552.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Ghersi-Egea, J. F., Gazzin, S., and Strazielle, N. (2009). Bloed-hersen interfaces en bilirubine-geïnduceerde neurologische aandoeningen. Curr. Pharm. Des. 15, 2893-2907.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Gullu, H., Erdogan, D., Tok, D., Topcu, S., Caliskan, M., Ulus, T., and Muderrisoglu, H. (2005). Hoge serum bilirubine concentraties behouden coronaire flow reserve en coronaire microvasculaire functies. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25, 2289-2294.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Halliwell, B., and Gutteridge, J. M. C. (1999). Free Radicals in Biology and Medicine. New York, NY: Oxford University Press.
Hopkins, P.N., Wu, L.L., Hunt, S.C., James, B.C., Vincent, G.M., and Williams, R.R. (1996). Higher serum bilirubin is associated with decreased risk for early familial coronary artery disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 16, 250-255.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Horsfall, L. J., Rait, G., Walters, K., Swallow, D. M., Pereira, S. P., Nazareth, I., and Petersen, I. (2011). Serum bilirubine and risk of respiratory disease and death. JAMA 305, 691-697.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Hwang, H. J., Lee, S. W., and Kim, S. H. (2011). Relatie tussen bilirubine en C-reactief proteïne. Clin. Chem. Lab. Med. 49, 1823-1828.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Ishizaka, N., Ishizaka, Y., Takahashi, E., Yamakado, M., and Hashimoto, H. (2001). High serum bilirubin level is inversly associated with the presence of carotid plaque. Stroke 32, 580-583.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Jo, J., Yun, J. E., Lee, H., Kimm, H., and Jee, S. H. (2011). Total, direct, and indirect serum bilirubin concentrations and metabolic syndrome among the Korean population. Endocrine 39, 182-189.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Kaliora, A. C., Dedoussis, G. V., and Schmidt, H. (2006). Dietary antioxidants in preventing atherogenesis. Atherosclerosis 187, 1-17.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Kamisako, T., Kobayasi, Y., Takeuchi, K., Ishihara, T., Higuchi, K., Tanaka, Y., Gabazza, E. C., and Adachi, Y. (2000). Recente vorderingen in het onderzoek naar het bilirubinemetabolisme: het moleculaire mechanisme van het bilirubinetransport door de hepatocyten en de klinische relevantie ervan. J. Gastroenterol. 35, 659-664.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Kapitulnik, J., and Maines, M. D. (2009). Pleiotrope functies van biliverdine reductase: cellulaire signalering en generatie van cytoprotectieve en cytotoxische bilirubine. Trends Pharmacol. Sci. 30, 129-137.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Kaur, H., Hughes, M. N., Green, C. J., Naughton, P., Foresti, R., and Motterlini, R. (2003). Interactie van bilirubine en biliverdine met reactieve stikstofspecies. FEBS Lett. 543, 113-119.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Ko, G.T., Chan, J.C., Woo, J., Lau, E., Yeung, V.T., Chow, C.C., Li, J.K., So, W.Y., and Cockram, C.S. (1996). Serum bilirubine en cardiovasculaire risicofactoren in een Chinese populatie. J. Cardiovasc. Risk 3, 459-463.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Kwon, K. M., Kam, J. H., Kim, M. Y., Kim, M. Y., Chung, C. H., Kim, J. K., Linton, J. A., Eom, A., Koh, S. B., and Kang, H. T. (2011). Inverse associatie tussen totaal bilirubine en metabool syndroom in landelijke koreaanse vrouwen. J. Womens Health (Larchmt) 20, 963-969.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text |Ref Full Text
Lee, S. S., Gao, W., Mazzola, S., Thomas, M. N., Csizmadia, E., Otterbein, L. E., Bach, F. H., and Wang, H. (2007). Heme oxygenase-1, carbon monoxide, and bilirubin induce tolerance in recipients to islet allografts by modulating T regulatory cells. FASEB J. 21, 3450-3457.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Levinson, S. S. (1997). Relationship between bilirubin, apolipoprotein B, and coronary artery disease. Ann. Clin. Lab. Sci. 27, 185-192.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Lin, J.P., O’Donnell, C.J., Schwaiger, J.P., Cupples, L.A., Lingenhel, A., Hunt, S.C., Yang, S., and Kronenberg, F. (2006). Associatie tussen het UGT1A1*28 allel, bilirubine niveaus, en coronaire hartziekten in de Framingham Heart Study. Circulation 114, 1476-1481.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Lin, J. P., Schwaiger, J. P., Cupples, L. A., O’Donnell, C. J., Zheng, G., Schoenborn, V., Hunt, S. C., Joo, J., and Kronenberg, F. (2009). Conditional linkage and genome-wide association studies identify UGT1A1 as a major gene for anti-atherogenic serum bilirubin levels-the Framingham Heart Study. Atherosclerosis 206, 228-233.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Litwack, G., Ketterer, B., and Arias, I. M. (1971). Ligandin: a hepatic protein which binds steroids, bilirubin, carcinogens and a number of exogenous organic anions. Nature 234, 466-467.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Maghzal, G. J., Leck, M. C., Collinson, E., Li, C., and Stocker, R. (2009). Limited role for the bilirubin-biliverdin redox amplification cycle in the cellular antioxidant protection by biliverdin reductase. J. Biol. Chem. 284, 29251-29259.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Maines, M. D. (1997). The heme oxygenase system: a regulator of second messenger gases. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37, 517-554.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Mancuso, C., Bonsignore, A., Di Stasio, E., Mordente, A., and Motterlini, R. (2003). Bilirubine en S-nitrosothiols interactie: bewijs voor een mogelijke rol van bilirubine als een scavenger van stikstofmonoxide. Biochem. Pharmacol. 66, 2355-2363.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Mazzone, G. L., Rigato, I., Ostrow, J. D., Bossi, F., Bortoluzzi, A., Sukowati, C. H., Tedesco, F., and Tiribelli, C. (2009). Bilirubine remt de TNFalpha-gerelateerde inductie van drie endotheliale adhesiemoleculen. Biochem. Biophys. Res. Commun. 386, 338-344.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Meister, A., and Anderson, M. E. (1983). Glutathione. Annu. Rev. Biochem. 52, 711-760.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Miralem, T., Hu, Z., Torno, M. D., Lelli, K. M., and Maines, M. D. (2005). Small interference RNA-gemedieerde gen silencing van menselijk biliverdine reductase, maar niet dat van heem oxygenase-1, verzwakt arseniet-gemedieerde inductie van het oxygenase en verhoogt apoptose in 293A niercellen. J. Biol. Chem. 280, 17084-17092.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Nakao, A., Murase, N., Ho, C., Toyokawa, H., Billiar, T. R., and Kanno, S. (2005). Toediening van biverdine voorkomt de vorming van intimale hyperplasie geïnduceerd door vasculair letsel. Circulation 112, 587-591.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Nakao, A., Neto, J. S., Kanno, S., Stolz, D. B., Kimizuka, K., Liu, F., Bach, F. H., Billiar, T. R., Choi, A. M., Otterbein, L. E., and Murase, N. (2000). Protection against ischemia/reperfusion injury in cardiac and renal transplantation with carbon monoxide, biliverdin and both. Am. J. Transplant. 5, 282-291.
CrossRef Full Text
Neuzil, J., and Stocker, R. (1993). Bilirubine verzwakt radicaal-gemedieerde schade aan serum albumine. FEBS Lett. 331, 281-284.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Neuzil, J., and Stocker, R. (1994). Free and albumin-bound bilirubin are efficient co-antioxidants for alpha-tocopherol, inhibiting plasma and low density lipoprotein lipid peroxidation. J. Biol. Chem. 269, 16712-16719.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Noguchi, M., Yoshida, T., and Kikuchi, G. (1979). Specific requirement of NADPH-cytochrome c reductase for the microsomal heme oxygenase reaction yielding biliverdin IX alpha. FEBS Lett. 98, 281-284.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Nolting, P. R., Kusters, D. M., Hutten, B. A., Kastelein, J. J., and ExPRESS study group. (2011). Serum bilirubine levels in familial hypercholesterolemia: a new risk marker for cardiovascular disease? J. Lipid Res. 52, 1755-1759.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Novotný, L., and Vítek, L. (2003). Inverse relatie tussen serum bilirubine en atherosclerose bij mannen: een meta-analyse van gepubliceerde studies. Exp. Biol. Med. (Maywood) 228, 568-571.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Ollinger, R., Bilban, M., Erat, A., Froio, A., McDaid, J., Tyagi, S., Csizmadia, E., Graca-Souza, A. V., Liloia, A., Soares, M. P., Otterbein, L. E., Usheva, A., Yamashita, K., and Bach, F. H. (2005). Bilirubine: een natuurlijke remmer van vasculaire gladde spiercel proliferatie. Circulation 112, 1030-1039.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | PubRef Full Text
Ollinger, R., Wang, H., Yamashita, K., Wegiel, B., Thomas, M., Margreiter, R., and Bach, F. H. (2007). Therapeutische toepassingen van bilirubine en biliverdine in transplantatie. Antioxid. Redox Signal. 9, 2175-2185.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Papez, M. J., Civalier, C. J., Thorne, L. B., and Gulley, M. L. (2009). UGT1A1 promoter genotype is niet sterk geassocieerd met de ernst van coronaire hartziekte. Diagn. Mol. Pathol. 18, 226-231.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Pedersen, A. O., Shonheyder, F., and Broderson, R. (1977). Photooxidation of human serum albumin and its complex with bilirubin. Eur. J. Biochem. 72, 213-221.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Perlstein, T. S., Pande, R. L., Beckman, J. A., and Creager, M. A. (2008a). Serum total bilirubin level and prevalent lower-extremity peripheral arterial disease: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999 to 2004. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 28, 166-172.
CrossRef Full Text
Perlstein, T. S., Pande, R. L., Creager, M. A., Weuve, J., and Beckman, J. A. (2008b). Serum totaal bilirubine niveau, prevalente beroerte, en beroerte uitkomsten: NHANES 1999-2004. Am. J. Med. 121, 781-788.
CrossRef Full Text
Rantner, B., Kollerits, B., Anderwald-Stadler, M., Klein-Weigel, P., Gruber, I., Gehringer, A., Haak, M., Schnapka-Köpf, M., Fraedrich, G., and Kronenberg, F. (2008). Associatie tussen het UGT1A1 TA-repeat polymorfisme en bilirubineconcentratie bij patiënten met claudicatio intermittens: resultaten van de CAVASIC studie. Clin. Chem. 54, 851-857.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Rodella, L., Lamon, B. D., Rezzani, R., Sangras, B., Goodman, A. I., Falck, J. R., and Abraham, N. G. (2006). Koolmonoxide en biliverdine voorkomen afslijting van endotheelcellen bij ratten met type I diabetes. Free Radic. Biol. Med. 40, 2198-2205.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text |Ref Full Text
Roy-Chowdhury, J. (1996). “Bilirubin metabolism and its disorders,” in Hepatology. A Textbook of Liver Disease, 3rd Edn, Vol. 1, eds D. Zakim and T. D. Boyer (Philadelphia: W. D. Saunders), 323-361.
Roy-Chowdhury, N., Lu, Y., and Roy-Chowdhury, J. (2008) “Bilirbuin metabolism,” in Textbook of Hepatology: From Basic Science to Clinical Practice, 3rd Edn, eds J. Rodés, J. P. Benhamou, A. T. Blei, J. Reichen, and M. Rizzetto (Hoboken, NJ: Wiley), 165-174.
Ryter, S. W., Morse, D., and Choi, A. M. (2007). Carbon monoxide and bilirubin: potential therapies for pulmonary/vascular injury and disease. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 36, 175-182.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Sarady-Andrews, J. K., Liu, F., Gallo, D., Nakao, A., Overhaus, M., Ollinger, R., Choi, A. M., and Otterbein, L. E. (2005). Toediening van biverdine beschermt tegen endotoxine-geïnduceerde acute longschade bij ratten. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 289, L1131-L1137.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | Pubmed Full CrossRef Full Text
Schwertner, H. A., Jackson, W. G., and Tolan, G. (1994). Association of low serum concentration of bilirubin with increased risk of coronary artery disease. Clin. Chem. 40, 18-23.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Schwertner, H. A., and Vítek, L. (2008). Gilbert syndroom, UGT1A1*28 allel, en cardiovasculaire ziekterisico: mogelijke beschermende effecten en therapeutische toepassingen van bilirubine. Atherosclerosis 198, 1-11.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Sedlak, T. W., and Snyder, S. H. (2009). Fietsen op de wagens voor biliverdine reductase. J. Biol. Chem. 284, le11.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Stevens, B., and Small, R. D. (1976). De fotoperoxidatie van onverzadigde organische moleculen-XV. O2 1Δg quenching by bilirubin and biliverdin. Fotochem. Photobiol. 23, 33-36.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Stocker, R., and Ames, B. (1987). Potential role of conjugated bilirubin and copper in the metabolism of lipid peroxides in the bile. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84, 8130-8134.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Stocker, R., and Maghzal, G. J. (2009). Reply to Sedlak and Snyder: the little bighorn of the biliverdin reductase amplification cycle. J. Biol. Chem. 284, le12.
CrossRef Full Text
Stocker, R., and Peterhans, E. (1989a). Synergistic interaction between vitamin E and the bile pigments bilirubin and biliverdin. Biochim. Biophys. Acta 1002, 238-244.
Stocker, R., and Peterhans, E. (1989b). Antioxidant eigenschappen van geconjugeerde bilirubine en biliverdine: relevante scavenging van hypochlorous zuur. Free Radic. Res. Commun. 6, 57-66.
CrossRef Full Text
Stocker, R., Yamamoto, Y., McDonagh, A., Glazer, A., and Ames, B. N. (1987a). Bilirubine is een antioxidant van mogelijk fysiologisch belang. Science 235, 1043-1045.
CrossRef Full Text
Stocker, R., Glazer, A. N., and Ames, B. N. (1987b). Antioxidant activity of albumin-bound bilirubin. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84, 5918-5922.
CrossRef Full Text
Sugamura, K., and Keaney, J. F. Jr. (2011). Reactieve zuurstofspecies in hart- en vaatziekten. Free Radic. Biol. Med. 51, 978-992.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Tapan, S., Karadurmus, N., Dogru, T., Ercin, C. N., Tasci, I., Bilgi, C., Kurt, I., and Erbil, M. K. (2011). Verlaagde kleine dichte LDL niveaus in Gilbert’s syndroom. Clin. Biochem. 44, 300-303.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Tell, G., and Gustincich, S. (2009). Redox-status, oxidatieve stress, en moleculaire mechanismen van beschermende en toxische effecten van bilirubine op cellen. Curr. Pharm. Des. 15, 2908-2914.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Temme, E. H. M., Zhang, J. J., Schouten, E. G., and Kesteloot, H. (2001). Serum bilirubine and 10-year mortality risk in a Belgian population. Cancer Causes Control 12, 887-894.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | PubRef Full Text
Tenhunen, R., Marver, H. S., and Schmid, R. (1969). Microsomal heme oxygenase. Karakterisering van het enzym. J. Biol. Chem. 244, 6388-6394.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Tenhunen, R., Ross, M. E., Marver, H. S., and Schmid, R. (1970). Reduced nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate dependent biliverdin reductase: partial purification and characterization. Biochemistry 9, 298-303.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Valko, M., Rhodes, C. J., Moncol, J., Izakovic, M., and Mazur, M. (2006). Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer. Chem. Biol. Interact. 160, 1-40.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Vítek, L., Jirsa, M., Brodanová, M., Kaláb, M., Mareček, Z., Danzig, V., Novotný, L., and Kotal, P. (2002). Gilbert syndroom en ischemische hartziekte: een beschermend effect van verhoogde bilirubine niveaus. Atherosclerosis 160, 449-456.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Vitek, L., and Ostrow, J. D. (2009). Bilirubine chemie en metabolisme; schadelijke en beschermende aspecten. Curr. Pharm. Des. 15, 2869-2883.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Wang, H. D., Yamaya, M., Okinaga, S., Jia, Y. X., Kamanaka, M., Takahashi, H., Guo, L. Y., Ohrui, T., and Sasaki, H. (2002). Bilirubine verbetert bleomycine-geïnduceerde pulmonale fibrose bij ratten. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 165, 406-411.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Wang, X., Chowdhury, J. R., and Chowdhury, N. R. (2006a). Bilirubinemetabolisme: toegepaste fysiologie. Curr. Pediatr. 16, 70-74.
CrossRef Full Text
Wang, H., Lee, S. S., Dell’Agnello, C., Tchipashvili, V., d’Avila, J. C., Czismadia, E., Chin, B. Y., and Bach, F. H. (2006b). Bilirubine kan tolerantie induceren voor islet allografts. Endocrinology 147, 762-768.
CrossRef Full Text
Wegiel, B., Gallo, D., Csizmadia, E., Roger, T., Kaczmarek, E., Harris, C., Zuckerbraun, B. S., and Otterbein, L. E. (2011). Biliverdine remt de expressie van Toll-like receptor-4 (TLR4) door middel van stikstofmonoxide-afhankelijke nucleaire translocatie van biliverdine reductase. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108, 18849-18854.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Yamashita, K., McDaid, J., Ollinger, R., Tsui, T. Y., Berberat, P. O., Usheva, A., Csizmadia, E., Smith, R. N., Soares, M. P., and Bach, F. H. (2004). Biliverdin, a natural product of heme catabolism, induceert tolerantie voor cardiac allografts. FASEB J. 18, 765-767.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Yoshida, T., and Kikuchi, G. (1974). Sequence of the reaction of heme catabolism catalyzed by the microsomal heme oxygenase system. FEBS Lett. 48, 256-261.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Yoshida, T., Noguchi, M., and Kikuchi, G. (1980). Oxygenated form of heme heme oxygenase complex and requirement for second electron to initiate heme degradation from the oxygenated complex. J. Biol. Chem. 255, 4418-4420.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Yoshino, S., Hamasaki, S., Ishida, S., Kataoka, T., Yoshikawa, A., Oketani, N., Saihara, K., Okui, H., Shinsato, T., Ichiki, H., Kubozono, T., Kuwahata, S., Fujita, S., Kanda, D., Nakazaki, M., Miyata, M., and Tei, C. (2011). Verband tussen bilirubineconcentratie, coronaire endotheelfunctie, en inflammatoire stress bij patiënten met overgewicht. J. Atheroscler. Thromb. 18, 403-412.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Zhou, H., Qian, H., Liu, J., Zhu, D., Ding, W., Pan, P., Jin, D., Wang, J., and Li, W. (2011). Bescherming tegen longtransplantatieschade bij hersendode donoren met koolmonoxide, biliverdine, of beide. J. Heart Lung Transplant. 30, 460-466.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Zhu, H., Wang, J., Jiang, H., Ma, Y., Pan, S., Reddy, S., and Sun, X. (2010). Bilirubine beschermt transplantaten tegen niet-specifieke ontstekingsgeïnduceerde schade bij syngene intraportale islet transplantatie. Exp. Mol. Med. 42, 739-748.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text