INLEIDING
Intrahepatische cholestase van de zwangerschap (ICP) is een zwangerschapsleveraandoening die wordt gekenmerkt door pruritus en cholestase. Het treedt meestal op in het tweede of derde trimester en verdwijnt na de bevalling. De eerste beschrijving van het verband tussen zwangerschap en cholestase werd gemaakt door Ahlfeld1 in 1883 en later door Eppinger2 in 1937. Het duurde echter tot de jaren 1950 voordat er publicaties verschenen waarin de klinische kenmerken van deze aandoening in detail werden beschreven. Er zijn verschillende benamingen voorgesteld voor de ziekte: late zwangerschaps geelzucht, terugkerende zwangerschaps geelzucht of obstetrische cholestase. De term ICD wordt momenteel het meest gebruikt. Ondanks intensief klinisch en experimenteel onderzoek naar de mechanismen die bij de pathogenese betrokken zijn, blijft de pathogenese onbekend.
INCIDENTIE
De incidentie van ICD varieert naargelang van het bestudeerde geografisch gebied, gaande van percentages zo laag als 1-2/10.000 zwangerschappen in de Verenigde Staten, Azië en Australië, tot zo hoog als 10-200/10.000 zwangerschappen in Europa3,4. 3,4 Deze variaties kunnen wijzen op verschillen in gevoeligheid tussen verschillende etnische groepen. De hoogste incidentie wordt aangetroffen in Chili en Bolivia, met 5-15% van de zwangerschappen, vooral bij de Auracan-indianen (24%), alsook in Scandinavië en de Baltische landen (1-2%)4-6. In sommige landen, zoals Zweden en Chili, is zelfs een seizoensgebonden invloed beschreven, met hogere percentages in november. Dit wijst op de invloed van omgevingsfactoren die niet goed bekend zijn5,7. ICD komt voor bij vrouwen van alle leeftijden, zowel primipaar als multipaar, vooral bij meerlingzwangerschappen, en kan bij volgende zwangerschappen terugkomen.
Er is een zekere familiale component: er is een 12-voudig verhoogd risico op het ontwikkelen van de ziekte bij de zusters van getroffen patiënten gemeld.8.
PATHOGENIE
De etiopathogenese van ICD is nog niet volledig opgehelderd. De familiale associatie van de ziekte, en de variabele incidentie ervan in verschillende geografische regio’s, wijzen sterk op de interactie van genetische en omgevingsfactoren.
Genetische factoren
De betrokkenheid van genetische factoren bij de ontwikkeling van ICD wordt ondersteund door verschillende welbekende verschijnselen. Daartoe behoren de hoge incidentie van de aandoening bij bepaalde etnische groepen in Chili en Bolivia,9,10 het terugkerende karakter van de aandoening8,11 en de gevoeligheid van de getroffen vrouwen voor progesteron (zie hieronder). De normale galafscheiding hangt af van de integriteit van een reeks membraantransporteringssystemen in hepatocyten en cholangiocyten (tabel 1)6,12,13. Het transport van de 3 belangrijkste gallipiden (galzuren, fosfatidylcholine en cholesterol) over het canalvormige membraan van hepatocyten naar de gal wordt gemedieerd door adenosinetrifosfaat (ATP)-afhankelijke pompen, bekend als ATP-bindende cassette (ABC)-transporteurs14 . De twee belangrijkste transporters zijn ABCB4 (vroeger bekend als multidrug resistentie gen 3, MDR3), dat verantwoordelijk is voor de translocatie van fosfatidylcholine (de belangrijkste fosfolipide) over het hepatocanaliculaire membraan15 , en de galzuurtransportpomp ABCB11 (vroeger bekend als BSEP), dat het belangrijkste canaliculaire systeem is dat betrokken is bij het transport van geconjugeerde galzuren16 (fig. 1). Bijna tien jaar geleden werden de eerste mutaties van het ABCB4-gen beschreven in een heterozygote toestand in een grote consanguine familie waarin sommige vrouwen episoden van cholestase tijdens de zwangerschap hadden17,18. Sindsdien is de betrokkenheid van het ABCB4-gen bij de pathogenese van de ziekte in meerdere studies bevestigd; meer dan 10 heterozygote mutaties zijn beschreven bij patiënten met ICD uit verschillende geografische gebieden18,19-24. Studies hebben geen specifiek overervingspatroon vastgesteld, noch associaties van deze entiteit met het histocompatibiliteitsverbandsysteem (HLA).
Fig. 1. De ABC-transporters, waarvan de functie goed is vastgesteld, zijn links afgebeeld in het canaliculaire membraan. Het canaliculaire membraan rechts toont het heterodimer van ABCG5 en ABCG8. (Overgenomen van Oude Elferink.)
Hormonale factoren
– Oestrogenen. Zij zijn een bekende oorzaak van cholestase in zowel klinische als experimentele omstandigheden, en hun pathogene rol bij ICD is zeer waarschijnlijk25. ICD treedt voornamelijk op tijdens het derde trimester, wanneer de serum oestrogeenconcentraties het hoogst zijn. Bovendien komt dit vaker voor bij tweeling- of meerlingzwangerschappen, die in verband worden gebracht met hogere circulerende oestrogeenwaarden dan niet-meerlingzwangerschappen26. 26 Bovendien is aangetoond dat cholestase experimenteel kan worden opgewekt door toediening van oestrogenen, hoofdzakelijk ethinylestradiol, bij niet-zwangere vrouwen die eerder een ICD hadden opgelopen tijdens een emba-27,28. Sommige patiënten zijn gevoeliger voor de cholestatische effecten van oestrogenen, of hebben specifieke genetisch bepaalde afwijkingen in het oestrogeenmetabolisme25.
TABLE I. Transporters betrokken bij de primaire galvorming
– Progesteron. ICD kan ook in verband worden gebracht met veranderingen in het progesteronmetabolisme, en toediening van progesteron kan een risicofactor voor deze ziekte zijn29-31. Sommige patiënten met een genetische predispositie voor ICD hebben verhoogde niveaus van gesulfateerde progesteronmetabolieten, mogelijk in verband met een verhoogd depletieproces als gevolg van een veranderd metabolisme. Deze metabolieten kunnen de hepatische transporter-systemen verzadigen die gebruikt worden voor de biliaire excretie van deze verbindingen. Eén studie toonde aan dat orale toediening van progesteron (900-1.200 mg/dag) in het derde trimester van de zwangerschap in verband werd gebracht met verhoogde galzuren en alanine aminotransferase (ALT)31. Uit een andere studie van Back et al32 , waaraan 50 Franse vrouwen met ICD deelnamen, bleek dat 64% (32 patiënten) een behandeling met oraal progesteron had ondergaan om vroeggeboorte te voorkomen. De resultaten van deze studies suggereren dat progesteronbehandeling moet worden vermeden bij vrouwen met een voorgeschiedenis van ICD, en dat het geneesmiddel onmiddellijk moet worden gestaakt als cholestase optreedt tijdens de zwangerschap.
Omgevingsfactoren
Enkele kenmerken van ICD suggereren dat er, naast genetische factoren, een of meer exogene of omgevingsfactoren betrokken moeten zijn bij de ziekte. Hoewel een recidief van de ICD dus vaak voorkomt bij multiparae vrouwen (45-70%), komt het niet consequent voor30,33. 30,33 Hoewel het risico op herval groter is bij patiënten die de ziekte tijdens hun eerste zwangerschap hadden, kan de aandoening bij sommige vrouwen ook na asymptomatische zwangerschappen optreden34. 34 Bovendien kan de klinische en biochemische expressie van ICD fluctueren tijdens één enkele zwangerschap en kan deze ook variëren tijdens volgende zwangerschappen. Tenslotte zijn, zoals vermeld, seizoensgebonden variaties in de incidentie van ICD beschreven in Zweden en Finland, met een hogere frequentie in de wintermaanden7,37, en is de laatste jaren een daling van de incidentie waargenomen in Zweden en Chili7,33.
Andere betrokken factoren
In een recente studie evalueerden Reyes et al38 de mogelijke invloed van voedingsfactoren in de pathofysiologie van ICD, en beschreven seleniumtekort als een mogelijke cofactor in de ontwikkeling van deze ziekte. Dezelfde Chileense groep heeft zeer onlangs een artikel gepubliceerd waarin een verhoogde darmpermeabiliteit als een andere mogelijke pathogene factor wordt beschreven39 . De auteurs evalueerden de intestinale permeabiliteit bij 20 zwangere vrouwen met ICD door de uitscheiding van sucrose in de urine en de verhouding lactulose/ma-nitol in de urine na een standaard orale overbelasting te bepalen en vergeleken deze met die van 22 normale zwangere vrouwen en 29 niet-zwangere vrouwen. De intestinale permeabiliteit was significant hoger bij zwangere vrouwen met ICD dan bij de andere groepen (p
Het belangrijkste symptoom van ICD is pruritus, die vooraf kan gaan aan laboratoriumafwijkingen40. Het verschijnt gewoonlijk in het derde trimester van de zwangerschap, na de 30e week, maar kan soms eerder beginnen, zelfs al in de zesde week41,42. 41,42 Pruritus treft vooral de handpalmen en de voetzolen, hoewel het zich kan uitbreiden tot de romp, ledematen, oogleden en zelfs, in ernstige gevallen, de mondholte. Het verergert ook ’s nachts, waardoor de kwaliteit van de slaap vermindert. Buikpijn in het rechter hypochondrium, misselijkheid en braken zijn zeldzaam. Ook encefalopathie en andere stigmata van leverinsufficiëntie zijn ongebruikelijk en de aanwezigheid ervan zou moeten waarschuwen voor andere oorzaken van leverziekte. Lichamelijk onderzoek is niet-specifiek, maar kan soms krassende laesies als gevolg van pruritus aantonen. Geelzucht komt voor in 10-15% van de gevallen30 , verschijnt ongeveer 2 weken na het begin van pruritus, en verdwijnt snel binnen 1-40 dagen na de bevalling. Geïsoleerde geelzucht zonder pruritus is zeldzaam, en andere etiologieën moeten onmiddellijk worden uitgesloten.
Laboratoriumgegevens
De totale galzuurconcentratie in het nuchtere serum – gemeten met een enzymatische methode – is bij ICD verhoogd in vergelijking met die bij een normale zwangere of niet-zwangere vrouw (> 10 µmol/l), en kan de eerste en enige anamneseafwijking zijn32,33,43. Cholzuur is meer verhoogd dan andere chenodeoxycholzuren, wat leidt tot een verhoogde verhouding cholzuur/chenodeoxycholzuur in vergelijking met die welke wordt aangetroffen bij zwangere vrouwen zonder ICD44. In feite zijn de gevoeligste voorspellers vóór het begin van de symptomen een verhoogde serumcholzuurwaarde of een cholzuur/chenodeoxycholzuurverhouding > 145. Andere niet-specifieke laboratorium bevindingen zijn veranderingen die wijzen op cholestase. Het totale bilirubinegehalte is matig verhoogd (46. In een dergelijk geval moet de differentiële diagnose met acute virale hepatitis of ischemische hepatitis secundair aan het acute Budd-Chiari syndroom worden overwogen. Ten slotte kan de protrombinetijd, hoewel gewoonlijk normaal, worden gewijzigd door vitamine K-deficiëntie als gevolg van cholestase of het gebruik van galzuurchelatoren zoals cholestyramine47.
DIAGNOSE
Bij de meeste vrouwen wordt de diagnose gesteld tijdens het tweede of derde trimester van de zwangerschap. De ICD-diagnose is gebaseerd op de aanwezigheid van pruritus die gepaard gaat met verhoogde galzuren (> 10 µmol/l) en/of transaminasen, en de afwezigheid van ziekten die soortgelijke symptomen kunnen veroorzaken. Het kardinale symptoom pruritus helpt om ICD te onderscheiden van andere vormen van leverziekte die vergelijkbare laboratoriumgegevens kunnen vertonen (zoals het HELLP-syndroom of pre-eclampsie). Bovendien is het volledig verdwijnen van pruritus en biochemische veranderingen na de bevalling van cruciaal belang om de diagnose ICD vast te stellen. Abdominale echografie toont een normaal leverparenchym en een niet-ontluchte galbuis. Een leverbiopsie is alleen in uitzonderlijke gevallen nodig om de diagnose te bevestigen. De meest frequente histopathologische bevindingen zijn de aanwezigheid van galpigment in de hepatocyten en de canaliculi, vooral in het centrolobulillaire gebied, met weinig ontstekingsinfiltratie in de portale ruimten en hyperplasie van de Küpffer-cellen.
De differentiële diagnose moet vooral worden gesteld bij acute virale en door geneesmiddelen veroorzaakte hepatitis met een cholestatische component. In gevallen zonder geelzucht moeten andere oorzaken van primaire cutane pruritus, zoals zwangerschapsherpes, impetigo herpetiformis, papuleuze dermatitis van de zwangerschap en pruritic folliculitis, worden uitgesloten en moet een dermatoloog worden geraadpleegd48.
EVOLUTIEMaternale prognose
De ernst van de pruritus en de biochemische veranderingen kunnen variëren tijdens de laatste weken van de zwangerschap. Bij ernstige cholestase kan steatorroe optreden, wat kan leiden tot vitamine K-deficiëntie als gevolg van malabsorptie van in vet oplosbare vitaminen. Dit kan worden verergerd door de toediening van anionenwisselaarharsen, zoals cholestyramine. Dit is belangrijk vanwege het risico van postpartum hemorragie en de noodzaak om hypoprothrombinaemie te corrigeren. De maternale prognose is goed bij ICD. Pruritus verbetert onmiddellijk na de bevalling en verdwijnt meestal volledig binnen enkele dagen, hoewel het uitzonderlijk nog enkele weken kan aanhouden. Biochemische veranderingen worden ook binnen een maand na de bevalling weer normaal35,36. 35,36 ICD is geen contra-indicatie voor borstvoeding. Moeders die ICD hebben gehad, kunnen bij volgende zwangerschappen in 60-70% van de gevallen terugkerende cholestase van uiteenlopende ernst ontwikkelen. Het risico op cholelithiasis ten gevolge van cholesterolstenen is 2-7 keer hoger.3,5,49
. Afgezien van deze associaties werd ICD tot nu toe geacht geen significante lever- of galgevolgen te hebben voor de moeder. Zeer onlangs is echter een artikel gepubliceerd waarin deze overtuiging in twijfel wordt getrokken. Ropponen et al50 evalueerden in deze retrospectieve case-control studie het risico van hepatobiliaire aandoeningen in een cohort van 21.008 vrouwen; 10.504 met een voorgeschiedenis van ICD gedurende de jaren 1972 en 2000 (gevallen), en 10.504 met een normale zwangerschap (controles). De resultaten van de studie toonden een significant hogere incidentie van niet-alcoholische cirrose, galstenen, cholecystitis en niet-alcoholische pancreatitis bij vrouwen met ICD in vergelijking met controles. De auteurs concluderen dat sommige patiënten met ICD het risico lopen cirrose en andere ernstige chronische ziekten te ontwikkelen, zodat hun vooruitgang moet worden gevolgd. Toediening van orale anticonceptiva aan vrouwen met ICD in de anamnese kan weliswaar pruritus veroorzaken, maar leidt zelden tot recidiverende cholestase en daarom kan, na normalisatie van het leverprofiel, worden begonnen met een lage dosis oestrogeen-anticonceptie. Follow-up leverfunctietests zijn echter noodzakelijk 3-6 maanden na het begin van de behandeling.
Foetale prognose
In tegenstelling tot de gunstige prognose voor de moeder, houdt ICD een aanzienlijk risico in voor de foetus5,32. De belangrijkste complicaties zijn prematuriteit, foetale nood, meconiumvlekken in het vruchtwater en intra-uteriene sterfte. De incidentie van prematuriteit varieert sterk in verschillende studies (6-60%), en weerspiegelt wellicht ten dele het hoge aantal meerlingenzwangerschappen bij vrouwen met ICD32 . In een reeks van 61 kinderen geboren uit moeders met ICD51, was de incidentie van prematuriteit 100% bij meerlingzwangerschappen en 41% bij niet-meerlingzwangerschappen. Drie baby’s (5%) stierven. Het risico van prematuriteit lijkt omgekeerd evenredig te zijn met de zwangerschapsduur en het ontstaan van pruritus. Doodgeboorte treedt zelden op voor de laatste maand van de zwangerschap51 en de incidentie is lager in studies (0,4-1,6% van de gevallen)5,32,43,52. De oorzaak van dit verschijnsel is onbekend en is niet in verband gebracht met de ernst van de symptomen van de moeder, traditionele tekenen van intra-uteriene hypoxie of chronische placentale malperfusie, aangezien het gewicht van pasgeborenen in overeenstemming is met hun zwangerschapsduur7. Er is geen ideale methode voor foetaal toezicht bij ICD. Sommige verloskundigen bevelen niet-stress tests of biofysische monitoring aan. Er is echter geen bewijs dat het risico op doodgeboorte echt kan voorspellen40,53. Het hypothetische nut van het meten van de totale serum galzuurconcentratie voor foetale bewaking bij ICD is geopperd52,54. In een studie bij 693 vrouwen met ICD was de kans op foetale complicaties (gedefinieerd als premature bevalling, asfycose, meconiumkleuring van vruchtwater, placenta en membranen) direct gerelateerd aan de galzuurconcentratie, zelfs na controle voor andere risicofactoren52. In deze studie werden foetale complicaties pas waargenomen wanneer de galzuurwaarden µ 40 µmol/l bedroegen. Deze resultaten moeten echter worden gevalideerd om de veiligheid van dit afkappunt te bepalen. Bovendien kan deze bepaling zelfs in referentielaboratoria verscheidene dagen in beslag nemen, waardoor het een onpraktisch instrument wordt voor onmiddellijke risicostratificatie.
BEHANDELINGMedische behandeling
Veel geneesmiddelen zijn gebruikt voor de behandeling van ICD. De behandeling met geneesmiddelen heeft onder meer tot doel de symptomen van de moeder (vooral pruritus) te verminderen en complicaties bij moeder en foetus te voorkomen. De ideale behandeling moet de gunstige effecten vroegtijdig (1-2 weken) bereiken, aangezien de ziekte in de meeste gevallen laat in de zwangerschap begint, en mag geen schadelijke gevolgen hebben voor de moeder of de pasgeborene. Tot op heden voldoet geen enkel geneesmiddel aan al deze eisen. Het gebruik van antihistaminica (bv. hydroxyzine) en benzodiazepinen voor de behandeling van pruritus biedt weinig verlichting van de symptomen, leidt niet tot verbetering van de biochemische veranderingen en verandert de prognose voor de foetus niet. Bovendien kunnen antihistaminica de ademhalingsstress bij premature kinderen verergeren. Een lage dosis fenobarbital (2-5 mg/kg) verbetert de intensiteit van pruritus bij 50% van de patiënten, maar het effect op biochemische cholestase is wisselend4,5,55. Dexamethason onderdrukt de foetoplacentale oestrogeenproductie, en één studie toonde aan dat toediening van 12 mg/dag gedurende één week de pruritus verminderde en de plasma galzuurconcentratie verlaagde. Deze resultaten zijn echter niet in andere studies gereproduceerd56,57. In een recenter gecontroleerd onderzoek58 gaf dexamethason geen verbetering van pruritus of ALT-waarden, en was het minder effectief dan ursodeoxycholzuur (UDCA) in het verminderen van bilirubine en galzuren. Cholestyramine (8-16 g/dag) is een anionenuitwisselingshars dat zich in de darm bindt aan galzuren, waardoor de ileale absorptie ervan wordt verminderd en de uitscheiding via de feces wordt verhoogd. De behandeling moet met lage doses worden begonnen, die geleidelijk moeten worden verhoogd. Uit de beschikbare gegevens blijkt dat het de pruritus bij de moeder weliswaar vermindert, maar dat het effect ervan beperkt is en geen verbetering inhoudt van de biochemische parameters of de foetale resultaten5,59. 5,59 Bovendien kan cholestyramine de prognose van de moeder en de foetus verslechteren omdat het steatorroe veroorzaakt, waardoor het tekort aan vitamine K nog groter wordt, met als gevolg het risico van coagulopathie en in sommige gevallen van foetale hersenbloeding. Bij langdurige toediening moet daarom de stolling bij de moeder worden gecontroleerd en moet zo nodig vitamine K parenteraal worden toegediend. Zoals hieronder wordt besproken, is uit een gecontroleerde proef gebleken dat de werkzaamheid ervan geringer is dan die van UDCA. De werkzaamheid van de glutathionprecursor S-adenosyl-methionine (SAMe) is omstreden41,42. 41,42 De eerste studies, waarin werd aangetoond dat het oestrogeen-geïnduceerde cholestase in rattenmodellen terugdraaide, leidden tot het gebruik ervan bij mensen. Het werkingsmechanisme bestaat erin de remming van de galstroom door ethinyl-estradiol te verminderen en de sulfuratie van galzuren voor de ontgifting te verhogen. In een eerste ongecontroleerde reeks werden 18 vrouwen met ICD gedurende 20 dagen behandeld met SAMe (800 mg/dag intraveneus), hetgeen leidde tot klinische en biochemische verbetering61 . Enkele latere studies, waaronder een kleine gecontroleerde proef met 18 patiënten62 , hebben deze resultaten echter niet kunnen reproduceren. In een gecontroleerde studie waarin SAMe met UDCA werd vergeleken, werd geconcludeerd dat beide even doeltreffend zijn om pruritus te verminderen, maar dat UDCA aanzienlijk doeltreffender is wat de verbetering van de galzuurconcentratie en andere biochemische tests van de lever betreft63. UDCA is een tertiair galzuur dat de galzuursamenstelling wijzigt door lithocholzuur te vervangen, dat matig cytotoxisch is voor het membraan van de hepatocyten, en de opname van cholzuur en chenodeoxycholzuur te verminderen. Bovendien verhoogt UDCA de galstroom en wordt het gebruikt om pruritus te verlichten en levertests te verbeteren bij chronische cholestatische ziekten, zoals primaire biliaire cirrose. Uit de eerste studies bij ICD en uit gecontroleerde onderzoeken is gebleken dat UDCA de pruritus en de biochemische parameters verbetert zonder nadelige gevolgen voor moeder en kind28,62. Een recente studie omvatte 84 symptomatische patiënten die werden gerandomiseerd om ofwel UDCA (8-10 mg/kg/dag) ofwel cholestyramine (8 g/dag) gedurende 14 dagen te krijgen64. Het begin van de pruritus trad op bij ongeveer 31-32 weken zwangerschap, en de behandeling werd gestart bij ongeveer 34 weken zwangerschap. De groep die UDCA kreeg, had een aanzienlijk grotere verbetering van pruritus en een grotere daling van het serumniveau van transaminasen en galzuren. Bovendien werden baby’s in de groep moeders die UDCA kregen significant vaker voldragen geboren. Er waren geen bijwerkingen in de UDCA-groep, terwijl 12 patiënten in de met cholestyramine behandelde groep bijwerkingen vertoonden (vooral misselijkheid). In een tweede onderzoek58 werd de werkzaamheid van UDCA vergeleken met placebo en desametaxon. De studie omvatte 130 patiënten met ICD die werden gerandomiseerd om hetzij UDCA (1 g/dag gedurende 3 weken) of dexamethason (12 mg/dag gedurende 1 week en placebo gedurende 2 en 3), hetzij placebo gedurende 3 weken te krijgen. Het gebruik van UDCA werd geassocieerd met verbetering van sommige biochemische parameters (ALT, bilirubine), ongeacht de ernst van de ziekte, terwijl verbetering van pruritus en duidelijke vermindering van serum galzuren alleen werd waargenomen bij patiënten met ernstige ICD (galzuren µ 40 µmol/l bij inclusie). Een derde artikel tenslotte verschafte informatie over perinatale en langetermijnresultaten in verband met UDCA-behandeling65 ; 32 patiënten die gedurende ten minste 3 weken voor de bevalling met UDCA (15 mg/kg/dag) waren behandeld, werden gedurende een follow-up-periode van 12 jaar geobserveerd en vergeleken met 16 historische controles die geen UDCA hadden gekregen. Behandeling met UDCA werd in verband gebracht met verbetering van pruritus, lagere bilirubine-, ALT- en galzoutwaarden, een hoger geboortegewicht en een hoger percentage voldragen bevallingen; 26 kinderen van wie de moeders UDCA hadden gekregen, werden na 1 en 12 jaar follow-up opnieuw onderzocht en waren allen gezond. Andere behandelingen die in kleine groepen patiënten worden gebruikt, zoals houtskool, ultraviolet licht en lokale verzachtende middelen, hebben een onzekere doeltreffendheid.
Verloskundige behandeling
Het belangrijkste doel van verloskundigen en patiënten is een succesvolle voltooiing van de zwangerschap. De prognose van de foetus wordt verbeterd door een vroege diagnose en passende behandeling. Dit omvat nauwlettend toezicht op de foetus, inleiden van de bevalling wanneer de longvolgroeidheid van de foetus is bereikt, en toediening van galzuurverlagende geneesmiddelen. Eén studie toonde aan dat de perinatale sterfte bij een agressieve behandeling lager is dan bij een routinebehandeling66. Bij de beslissing om de zwangerschap af te breken moet het risico van voortijdige bevalling worden afgewogen tegen het risico van intra-uteriene sterfte. Het tijdstip van de bevalling moet worden bepaald door de symptomen van de patiënt (voornamelijk pruritus), de zwangerschapsduur en de toestand van de baarmoederhals53,67. Bij de meeste patiënten wordt het ideale tijdstip voor de bevalling geschat op ongeveer 38 weken. Wanneer de cholestase echter ernstig is (vooral als geelzucht aanwezig is), moet inleiden van de bevalling worden overwogen bij 36 weken als de longvolgroeidheid is bereikt, of zodra deze is bereikt5. Er is reeds op gewezen dat plotselinge foetale sterfte kan optreden en dat het risico op deze afloop moeilijk te voorspellen is met conventionele monitoring5,43.