Invasieve baarmoederhalskankers worden gewoonlijk voorafgegaan door een lange fase van pre-invasieve ziekte. Deze wordt microscopisch gekarakteriseerd als een spectrum van gebeurtenissen gaande van cellulaire atypie tot verschillende graden van dysplasie of cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) alvorens te evolueren naar invasief carcinoom. Een goede kennis van de etiologie, pathofysiologie en natuurlijke geschiedenis van CIN biedt een stevige basis voor zowel visuele tests als voor colposcopische diagnose en inzicht in de principes van behandeling van deze laesies. Dit hoofdstuk beschrijft de evolutie van de classificatiesystemen van precursoren van cervicale plaveiselcelkanker, de cytologische en histologische basis van hun diagnose, alsook hun natuurlijk beloop in termen van regressie, persistentie en progressiepercentages. Ook worden de precancereuze laesies beschreven die ontstaan in het cilindrische epitheel van de baarmoederhals, gewoonlijk aangeduid als glandulaire laesies.
Het concept van voorlopers van baarmoederhalskanker dateert van het einde van de negentiende eeuw, toen gebieden van niet-invasieve atypische epitheliale veranderingen werden herkend in weefselmonsters grenzend aan invasieve kankers ( William, 1888). De term carcinoma in situ (CIS) werd in 1932 geïntroduceerd om die laesies aan te duiden waarbij de ongedifferentieerde carcinomateuze cellen de volledige dikte van het epitheel betroffen, zonder onderbreking van het basementmembraan ( Broders, 1932). De associatie tussen CIS en invasieve baarmoederhalskanker werd vervolgens gemeld. De term dysplasie werd aan het eind van de jaren 1950 geïntroduceerd om de cervicale epitheliale atypie aan te duiden die het midden houdt tussen normaal epitheel en CIS ( Reagan et al., 19.3). Dysplasie werd verder gecategoriseerd in drie groepen – mild, matig en ernstig – afhankelijk van de mate van betrokkenheid van de epitheliale dikte door de atypische cellen. Vervolgens werden gedurende vele jaren cervicale precancereuze laesies gerapporteerd met gebruikmaking van de categorieën dysplasie en CIS, en deze worden nog steeds op grote schaal gebruikt in veel ontwikkelingslanden.
Een classificatiesysteem met afzonderlijke klassen voor dysplasie en CIS werd steeds meer gezien als een arbitraire configuratie, gebaseerd op de bevindingen van een aantal follow-up studies bij vrouwen met dergelijke laesies. Er werd vastgesteld dat sommige gevallen van dysplasie regressie vertoonden, andere persisteerden en weer andere overgingen in CIS. Er werd een directe correlatie met progressie en histologische graad waargenomen. Deze waarnemingen leidden tot het concept van een enkelvoudig, continu ziekteproces waarbij normaal epitheel evolueert tot epitheliale precursorlaesies en vervolgens tot invasieve kanker. Op basis van deze waarnemingen werd in 1968 de term cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) geïntroduceerd om het hele scala van cellulaire atypie, beperkt tot het epitheel, aan te duiden. CIN werd onderverdeeld in de graden 1, 2 en 3 ( Richart 1968). CIN 1 kwam overeen met milde dysplasie, CIN 2 met matige dysplasie, en CIN 3 kwam overeen met zowel ernstige dysplasie als CIS.
In de jaren 1980 werden de pathologische veranderingen zoals koilocytaire of condylomateuze atypie, geassocieerd met infectie met het humaan papillomavirus (HPV), steeds meer erkend. Koilocyten zijn atypische cellen met een perinucleaire cavitatie of halo in het cytoplasma die wijzen op de cytopathische veranderingen ten gevolge van HPV-infectie. Dit leidde tot de ontwikkeling van een vereenvoudigd tweegraads histologisch systeem. Zo werd in 1990 een histopathologische terminologie voorgesteld op basis van twee graden van ziekte: laaggradige CIN, bestaande uit de afwijkingen die overeenkomen met koilocytaire atypie en CIN 1 laesies, en hooggradige CIN, bestaande uit CIN 2 en 3. De eerstegraads laesies werden beschouwd als echte voorlopers van invasieve kanker ( Richart 1990).
In 1988 riep het US National Cancer Institute een workshop bijeen om een nieuw schema voor te stellen voor de rapportage van cervixcytologieresultaten ( NCI workshop report, 1989; Solomon, 1989; Kurman et al., 1991). De aanbevelingen van deze workshop en de daaropvolgende herziening tijdens een tweede workshop in 1991 werden bekend als het Bethesda-systeem (TBS) ( NCI workshop report, 1992). Het belangrijkste kenmerk van TBS was de invoering van de term squameuze intra-epitheliale laesie (SIL), en een tweegraads schema bestaande uit laaggradige (LSIL) en hooggradige (HSIL) laesies. De TBS classificatie combineert vlakke condylomateuze (HPV) veranderingen en laaggradige CIN (CIN 1) in LSIL, terwijl de HSIL meer gevorderde CIN omvat zoals CIN 2 en 3. De term laesie werd gebruikt om te benadrukken dat de morfologische veranderingen waarop de diagnose is gebaseerd, niet noodzakelijk een neoplastisch proces identificeren. Hoewel ontworpen voor cytologische rapportage, wordt TBS ook gebruikt om histopathologische bevindingen te rapporteren. TBS wordt voornamelijk in Noord-Amerika gebruikt. De correlatie tussen de terminologie dysplasie/carcinoma in situ en de verschillende graden van CIN, alsmede TBS, wordt gegeven in tabel 2.1. Wij gebruiken de CIN-terminologie bij de bespreking van de verschillende graden van cervicale squameuze precancereuze laesies in dit handboek.
TBS werd opnieuw geëvalueerd en herzien in een workshop van 2001, bijeengeroepen door het National Cancer Institute, USA, mede gesponsord door 44 beroepsverenigingen die meer dan 20 landen vertegenwoordigen ( Solomon et al., 2002). De rapportagecategorieën volgens het Bethesda-systeem van 2001 zijn samengevat in tabel 2.2.