Hypertension Risk Status and Effect of Caffeine on Blood Pressure

Caffeïne is de meest gebruikte farmacologisch actieve stof ter wereld, met een gerapporteerde inname van 200 tot 300 mg/d bij 80% van de volwassenen in de Verenigde Staten.1 Cafeïne wordt geconsumeerd in koffie, thee, frisdranken, en, meer recent, cafeïnehoudend flessenwater. De massale aantrekkingskracht van cafeïne kan gevolgen hebben voor de gezondheid vanwege het goed gedocumenteerde pressor-effect. Een recente meta-analyse van gecontroleerde klinische onderzoeken meldde een positief verband tussen dagelijks geconsumeerde kopjes koffie en verhoogde systolische bloeddruk (SBP), onafhankelijk van leeftijd.2

Studies in ons laboratorium en anderen hebben gemeld dat cafeïne acuut de SBP en de diastolische bloeddruk (DBP) verhoogt in rust en tijdens mentale en inspanningsstress.34567891011121314 Wij hebben aangetoond dat dit pressor effect te wijten is aan de verhoging door cafeïne van de perifere vasculaire weerstand en niet zozeer aan de verhoging van de cardiale output.341314 Het vermogen van cafeïne om de vasculaire weerstand te verhogen doet de vraag rijzen naar het effect van cafeïne op de ontwikkeling van hypertensie. Een recent ambulant onderzoek bij oudere mannen en vrouwen meldde geen verschil in 24-uurs bloeddruk tussen normotensieve geheelonthouders en koffiedrinkers. Echter, bij hypertensieven steeg de ambulante bloeddruk bij koffiedrinkers en daalde deze bij niet-gebruikers, ongeacht de medicatiestatus.15

Een manier om de effecten van cafeïne bij hypertensie te documenteren is door de pressor-effecten te onderzoeken bij personen met verschillende risiconiveaus voor de ziekte. In afzonderlijke studies hebben we grotere effecten van cafeïne gedocumenteerd bij normotensieve personen met een hoog risico, borderline hypertensieve personen, en niet-gemedicineerde milde hypertensieve personen in vergelijking met normotensieve personen met een negatieve familieanamnese en laag-normale bloeddrukniveaus in rust.31314 Deze resultaten werden echter afzonderlijk geanalyseerd en gerapporteerd, waardoor het moeilijk is om de bloeddrukeffecten kwantitatief te vergelijken tussen risicogroepen. Daarom hebben wij onze collectieve database, die uit 182 personen bestaat, genomen en de personen volgens het zesde rapport van het Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI)16 criteria ingedeeld in 5 afzonderlijke risicogroepen, variërend van optimaal tot gediagnosticeerd hypertensief. Met deze groepen presenteren we een vergelijking van bloeddrukreacties op cafeïne in een laboratoriumomgeving.

Methoden

Overzicht

Hoewel de studies waaruit deze gegevens werden geput op sommige punten verschilden, hadden ze allemaal een gemeenschappelijke kern van methoden, waaronder dubbelblinde placebo cross-over ontwerpen, consistente doses cafeïne (3.3 mg/kg, gemiddeld 260 mg/persoon),31314 of een vaste dosis van 250 mg (W.R. Lovallo, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett, M.F. Wilson, ongepubliceerde gegevens, 1999). BPs werden gemeten na 20 minuten rust en opnieuw op 45 tot 60 minuten na de orale toediening van cafeïne.

Subjects

Vijf hypertensie risicogroepen werden geïdentificeerd tijdens voorafgaande screening sessies volgens de volgende JNC VI16 criteria: (1) optimaal, SBP <120 mm Hg en DBP <80 mm Hg; (2) normaal, SBP 120 tot 129 mm Hg of DBP 80 tot 84 mm Hg; (3) hoog-normaal, SBP 130 tot 139 mm Hg of DBP 85 tot 89 mm Hg; (4) stadium 1, SBP 140 tot 159 mm Hg of DBP 90 tot 99 mm Hg; en (5) gediagnosticeerde hypertensie, gerekruteerd uit een hypertentiekliniek.

Alle proefpersonen waren mannen in verder goede gezondheid op basis van lichamelijk onderzoek en medische voorgeschiedenis. Van de gediagnosticeerde hypertensieven gebruikten 11 mannen ACE-remmers (n=7), β-blokkers (n=2), of hydrochloorthiazide (n=2). Alle hypertensieve medicatie werd dienovereenkomstig afgebouwd voor de bloeddrukscreening. Zeven mannen uit de kliniek waren recent gediagnosticeerd, maar nog niet gemedicineerd.

Protocol

In alle experimenten werden proefpersonen geïnstrueerd zich te onthouden van cafeïne na het avondeten op de avond voordat ze naar het laboratorium kwamen, wat een periode van ≥12 uur was. Omdat cafeïne naïviteit een probleem zou kunnen zijn, onderzochten we alle beschikbare zelfrapportages van de werkelijke tijd van onthouding. Rapporten waren beschikbaar voor 33 in de optimale groep, 18 in de normale groep, 18 in de hoog-normale groep, en 12 fase 1 mannen. De gemiddelde onthoudingstijd was 17,75 uur, en een 1-weg ANOVA toonde geen verschillen tussen de groepen (F3,77=0,69, P<0,56). Hoewel er van 1 studie geen zelfrapportage beschikbaar was,13 waren de proefpersonen dagelijkse cafeïnegebruikers en hun instructies waren identiek aan die van de andere studies, wat suggereert dat de onthoudingstijd ongeveer gelijk was. Bovendien hadden de controlepersonen13 ook optimale of normale screeningsbloeddrukwaarden en hun bloeddrukresponsiviteit op de acute dosis cafeïne was niet anders dan die van andere optimale of normale groepen, wat suggereert dat de duur van de onthouding van cafeïne (12 tot 18 uur) niet verschillend was.

Bij alle procedures werd een bloeddrukmanchet aangelegd, gevolgd door een rustpauze van 20 minuten in semisupine, waarna basislijn-bloeddrukwaarden werden verkregen met een Dinamap Vital Signs Monitor (model 1896)314 (W.R. Lovallo, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett, en M.F. Wilson, ongepubliceerde gegevens, 1999) of een Paramed-monitor.13 De toediening van cafeïne werd gevolgd door 45 tot 60 minuten absorptie, en de bloeddruk na de toediening van cafeïne werd gemeten zoals beschreven314 (W.R. Lovallo, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett, en M.F. Wilson, ongepubliceerde gegevens, 1999).

Toediening van cafeïne

In 3 van de studies,31314 consumeerden vrijwilligers ongezoet grapefruitsap vermengd met 3,3 mg/kg cafeïne (watervrij, USP; Amend Drug Co) of ze dronken grapefruitsap alleen (placebo). In de vierde studie namen vrijwilligers een capsule met cafeïne (250 mg plus lactose) of een placebo-capsule (lactose) (W.R. Lovallo, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett, and M.F. Wilson, ongepubliceerde gegevens, 1999). De dosis van 3,3 mg/kg resulteerde in een gemiddelde dosis van 260 mg/kg, wat goed vergelijkbaar is met de vaste dosis van 250 mg. Uit eerdere analyses is gebleken dat dit soort kleine verschillen of kleine verschillen in bloedconcentraties tussen vrijwilligers geen wezenlijke invloed hadden op de waargenomen bloeddrukreacties.9

Statistische analyse

Karakteristieken van de risicogroepen werden vergeleken met behulp van eenrichtings ANOVA’s op de volgende variabelen: leeftijd (jaren), lengte (inches), gewicht (lb), body mass index (gewicht×703/lengte2), gerapporteerde chronische cafeïne-inname (mg/d), screeningsbloeddrukwaarden, en uitgangsbloeddrukwaarden voorafgaand aan de drug. Merk op dat de bloeddruk voorafgaand aan het medicijn over het algemeen lager is dan de bloeddruk tijdens de screening. We schrijven dit deels toe aan een verschil in lichaamshouding en deels als een functie van de rusttijd.

De bloeddrukeffecten van voor tot na de toediening van cafeïne werden voor elke groep onderzocht met gepaarde steekproeven (t-tests). De bloeddruk vóór toediening van de drug werd onderzocht met MANOVA met hypertensiestatus als tussen-subjectfactoren en SBP en DBP als afhankelijke variabelen. Omdat de bloeddruk voor de drug significant verschilde, werd de hoofdanalyse van de tussen-subject effecten uitgevoerd met ANCOVA met post cafeïne bloeddruk als afhankelijke variabelen en uitgangsbloeddruk als covariaten. Ten slotte gebruikten we hiërarchische multiple regressieanalyses met veranderingsscores (BP’s voor en na cafeïne) als afhankelijke variabelen en risicogroep, BMI, en leeftijd als onafhankelijke variabelen.

Resultaten

Caffeïne verhoogde zowel SBP als DBP (P<0.0001) in alle groepen, en de effectgroottes waren groot (d≥0,92), met uitzondering van de pre-tot-post SBP en DBP in de optimale groep, die middelgrote effectgroottes hadden (d=0,72 en 0,77), respectievelijk (figuur 1). ANCOVA toonde echter aan dat de grootste bloeddrukrespons optrad bij mannen met gediagnosticeerde hypertensie, gevolgd door stadium I en hoog-normale groepen en vervolgens door optimale en normale groepen (SBP, F4,175=5,06, P<0,001; DBP, F4,175=3,02, P<0,02). Inderdaad, gediagnosticeerde hypertensieve mannen hadden SBP en DBP responsen >1.5 keer groter dan de optimale groep, wat duidt op een differentiële gevoeligheid voor cafeïne bij degenen met hypertensie.

Tabel 1 toont demografische kenmerken van de risicogroepen. De groepen waren vergelijkbaar in lengte en gerapporteerde cafeïne inname. De gediagnosticeerde hypertensieve mannen waren ouder en zwaarder en hadden een overeenkomstig hogere BMI. Screening DBP’s waren verschillend in alle groepen oplopend van de optimale groep naar de gediagnosticeerde hypertensieve groep. Screening SBP’s volgden een vergelijkbaar patroon, behalve dat de fase I en de gediagnosticeerde hypertensieve groepen gelijk waren. Tijdens het testen verschilden de uitgangswaarden van de SBP en DBP van vóór de medicatie tussen de groepen, met uitzondering van de mannen in de groep met hoge normale bloeddruk en de groep met stadium I, voor wie de waarden statistisch identiek waren. Merk op dat de uitgangswaarden van de bloeddruk voorafgaand aan de test over het algemeen lager waren dan de bloeddrukwaarden tijdens de screening. Tijdens de screening rustten de proefpersonen 5 minuten in een zittende positie voor en tijdens de bloeddrukmetingen. Tijdens de eigenlijke studie werden alle metingen uitgevoerd na 20 minuten rust terwijl de proefpersoon halfluim zat.

Omdat leeftijd en BMI de bloeddruk onafhankelijk van eventuele cafeïne-effecten kunnen beïnvloeden, werd de bloeddrukrespons van de groep op cafeïne getest na controle voor deze factoren met een meervoudige regressieanalyse. De beste voorspeller van SBP responsiviteit was hypertensie groepsstatus (r=0,24, P<0,001). Evenzo was hypertensie status de beste voorspeller van DBP responsiviteit (r=0,23, P<0,002). De effectgroottes voor beide maten waren groot (d=0,95). Andere afzonderlijke variabelen, waaronder BMI en leeftijd, produceerden geen significante toename in het verklaarde deel van de bloeddrukrespons boven hypertensiestatus alleen.

De potentiële klinische relevantie van de bloeddrukrespons op cafeïne werd in elke groep onderzocht door het tabelleren van bloeddrukwaarden die het hypertensieve bereik bereik bereikten (SBP ≥140 mm Hg, DBP ≥90 mm Hg, of beide). Omdat geen optimale of normale proefpersonen het hypertensieve bereik bereik bereikten, vouwden we ze samen in 1 groep voor de doeleinden van deze specifieke analyse. Zoals te zien is in Figuur 2 en Tabel 2, nam het aantal personen met een bloeddruk in het stadium I en stadium II hypertensie bereik na cafeïne toe in alle risicogroepen. We onderzochten deze hypertensieve reacties met een meervoudige regressieanalyse. Hypertensieve status was opnieuw de beste voorspeller van een hypertensieve respons op cafeïne (r=0,64, P<0,0001); leeftijd (r=0,40, P<0,0001) droeg echter bij aan de toename in het verklaarde aandeel van hypertensieve respons. De effectgrootte was middelgroot (d=0,55).

Discussie

Voor zover wij weten, is dit het eerste kwantitatieve onderzoek naar de pressor effecten van cafeïne in verschillende risicogroepen voor hypertensie. De huidige studie toont aan dat cafeïne een progressief grotere invloed heeft op personen naargelang hun bloeddrukclassificatie. Het toont verder aan dat hoe hoger de risicoclassificatie, hoe waarschijnlijker de bloeddruk in het hypertensieve bereik 45 tot 60 minuten na consumptie van een dieetdosis cafeïne en in rust is.

Hoewel de huidige studie niet direct ingaat op vragen over tolerantie voor de pressor effecten van cafeïne, zijn de resultaten niet geheel ongerelateerd. De meeste recente langetermijnstudies hebben een onafhankelijk positief verband aangetoond tussen cafeïneconsumptie en een hogere bloeddruk, wat erop wijst dat de tolerantie voor cafeïne niet volledig is.2 Verschillende kortetermijnstudies hebben ook bewijs geleverd dat de tolerantie niet volledig is.17 Bovendien illustreert de huidige studie consistente, grote bloeddrukreacties op cafeïne bij gewoontegebruikers die ’s morgens een dosis krijgen die overeenkomt met 2 tot 3 koppen koffie na een korte onthouding ’s nachts, een onthouding die redelijk overeenkomt met typische gebruikspatronen. Het is duidelijk dat enige mate van tolerantie bij deze langdurige gebruikers de acute bloeddrukreacties op cafeïne niet teniet deed.

De huidige studie toont aan dat chronische verhogingen van de bloeddruk die geassocieerd worden met een groter risico op hypertensie gepaard gaan met steeds grotere bloeddrukreacties op acute doses cafeïne. Deze bevindingen suggereren dat cafeïne grotere bloeddrukeffecten kan hebben bij mensen met een groter risico op hypertensie. Tabel 2 geeft een progressieve toename aan over de risicogroepen in het percentage mannen met hoog-normale of stadium I en gediagnosticeerde hypertensieve bloeddruk na cafeïne.

We erkennen verschillende beperkingen van de huidige studie. Dit is geen studie van de langetermijneffecten van cafeïne; in plaats daarvan zijn de gegevens gebaseerd op meerdere bloeddrukmetingen die 45 tot 60 minuten na de inname van cafeïne zijn uitgevoerd. Bovendien kunnen onder bepaalde omstandigheden de acute effecten van een farmacologisch actieve stof tegengesteld zijn aan de effecten op langere termijn. Het hele gebied van het verband tussen cafeïnegebruik en bloeddruk is controversieel. Hoewel uit het door ons aangehaalde bewijsmateriaal blijkt dat er sprake is van langdurige pressoreffecten (de trials liepen uiteen van 14 tot 79 dagen)2 en van onvolledige tolerantie voor de effecten van cafeïne,17 biedt het epidemiologische bewijsmateriaal geen consistente ondersteuning voor een verband tussen cafeïne en de gebruikelijke gevolgen van een hogere bloeddruk, zoals beroerte, myocardinfarct of totale sterfte. Andere onderzoekers hebben echter opmerkingen gemaakt over mogelijke oorzaken voor inconsistenties in deze studies, waaronder verschillen in onderzoeksopzet, inadequate controle van confounders, populatieverschillen, en problemen in verband met de meting van chronisch cafeïnegebruik (zie James17 ).

Een andere mogelijke beperking van onze studie betreft de gediagnosticeerde hypertensieve groep. Het is mogelijk dat deze mannen overdreven reacties vertoonden, deels omdat ze van de medicatie waren afgehaald. Ander onderzoek heeft echter aangetoond dat acuut toegediende cafeïne de bloeddruk verhoogt in aanwezigheid van β-blokkade en bij hypertensieven die diuretica innemen.1819 Het is dus waarschijnlijk dat de responsen van de gediagnosticeerde hypertensieven vergelijkbaar zouden zijn met of zonder medicatie.

De bevindingen van de huidige studie ondersteunen de noodzaak van verder onderzoek naar de nauwkeurigheid van de diagnose voor hypertensie. Bijvoorbeeld, JNC VI richtlijnen roepen patiënten op om zich te onthouden van roken of het innemen van cafeïne gedurende de 30 minuten voorafgaand aan de bloeddrukmeting. Alle 5 groepen in onze studie vertoonden bloeddrukverhogingen van 45 tot 60 minuten na inname van cafeïne en in rust, wat aangeeft dat mogelijke verstoringen in de meting zouden kunnen optreden voor ten minste het dubbele van de voorgestelde 30 minuten onthouding van cafeïne. Bovendien zijn verdere gecontroleerde studies nodig om na te gaan of de differentiële acute effecten die we in verschillende groepen hebben gezien, zich chronisch manifesteren, zelfs in kleine bloeddrukverhogingen, die de risicospreiding voor hart- en vaatziekten naar boven zouden kunnen verschuiven. Er is berekend dat een verlaging van 2 tot 3 mm Hg bij mensen met een hoog-normale bloeddruk zou moeten resulteren in een verlaging van 25% tot 50% van de incidentie van hypertensie.202122

Samenvattend laten de huidige bevindingen progressief grotere bloeddrukreacties op cafeïne zien bij personen met een toenemend risico op hypertensie. Toekomstig onderzoek moet zich richten op personen met een verhoogde bloeddruk en op zowel behandelde als onbehandelde hypertensieven. Omdat het verschil in bloeddruk tussen de seksen op latere leeftijd kleiner wordt, moeten ook postmenopauzale vrouwen voorrang krijgen wat betreft het gebruik van cafeïne via de voeding.

Footnotes