Kort na de nederlaag van Maxentius ontmoette Constantijn Licinius in Mediolanum (het huidige Milaan) om een aantal politieke en dynastieke afspraken te bekrachtigen. Een product van deze ontmoeting is bekend geworden als het Edict van Milaan, dat de tolerantie uitbreidde tot de Christenen en alle persoonlijke en zakelijke eigendommen teruggaf die tijdens de vervolging waren geconfisqueerd. De overgebleven afschriften van dit decreet zijn in feite die welke door Licinius in de oostelijke delen van het rijk waren aangeplakt. Maar Constantijn ging veel verder dan de gezamenlijke politiek die in Mediolanum was overeengekomen. Reeds in 313 had hij de keizerlijke bezittingen van Lateranen aan de bisschop van Rome geschonken, waar weldra een nieuwe kathedraal verrees, de Basilica Constantiniana (thans San Giovanni in Laterano). De kerk van Sint Sebastiaan werd waarschijnlijk ook in deze tijd gebouwd, en het was in deze eerste jaren van zijn bewind dat Constantijn wetten begon uit te vaardigen die de kerk en haar geestelijken fiscale en wettelijke voorrechten en immuniteiten van burgerlijke lasten verschaften. Zoals hij in een brief van 313 aan de proconsul van Afrika zei, mochten de christelijke geestelijken door wereldlijke ambten niet worden afgeleid van hun godsdienstige plichten “…want wanneer zij vrij zijn om de hoogste dienst aan de Godheid te bewijzen, is het duidelijk dat zij grote voordelen opleveren voor de staatszaken”. In een andere brief, gericht aan de bisschop van Carthago, noemde Constantijn de Spaanse bisschop Hosius, die later in de regering een belangrijke rol speelde als zijn adviseur en mogelijkerwijs – aangezien hij vóór de veldtocht tegen Maxentius met Constantijn in Gallië was – een rol speelde bij de bekering van de keizer.
Constantijns persoonlijke “theologie” komt bijzonder duidelijk naar voren in een opmerkelijke reeks brieven, die zich uitstrekt van 313 tot het begin van de jaren 320, over het Donatistische schisma in Noord-Afrika. De Donatisten beweerden dat priesters en bisschoppen die ooit van het christelijk geloof waren afgevallen, niet opnieuw tot de kerk konden worden toegelaten. De grootste zorg van Constantijn was dat een verdeelde kerk de christelijke God zou beledigen en zo goddelijke wraak zou brengen over het Romeinse Rijk en Constantijn zelf. Volgens Constantijn was het schisma geïnspireerd door Satan. De aanhangers ervan handelden in strijd met de clementie van Christus, waarvoor zij eeuwige verdoemenis konden verwachten bij het Laatste Oordeel. Ondertussen was het aan de rechtschapen leden van de christelijke gemeenschap om geduld en lankmoedigheid te tonen. Daarmee zouden zij Christus navolgen, en hun geduld zou worden beloond in plaats van het martelaarschap – want in een tijd van vrede voor de kerk stond het werkelijke martelaarschap niet langer open voor christenen. Constantijn twijfelde er niet aan dat het uit de weg ruimen van dwalingen en het propageren van de ware godsdienst zowel zijn persoonlijke plicht als een juist gebruik van zijn keizerlijke positie waren. Zijn claim om “bisschop van hen die buiten de kerk staan” te zijn, kan in dit licht worden geïnterpreteerd. Andere dergelijke uitspraken, gedaan in brieven aan keizerlijke ambtenaren en aan christelijke geestelijken, tonen aan dat Constantijns engagement voor het christendom vaster en minder dubbelzinnig was dan sommigen hebben gesuggereerd. Eusebius bevestigde wat Constantijn zelf geloofde: dat hij een speciale en persoonlijke relatie had met de christelijke God.
Constantijns tweede betrokkenheid bij een kerkelijke kwestie volgde op de nederlaag van Licinius, maar de controverse over het Arianisme, met zijn ingewikkelde verkenningen over de precieze aard van de Drie-eenheid die in moeilijk Grieks werden verwoord, stond even ver af van Constantijns opvoedingsachtergrond als van zijn ongeduldige, urgente temperament. Het Concilie van Nicaea, dat in de vroege zomer van 325 werd geopend met een toespraak van de keizer, was al voorafgegaan door een brief aan de hoofdrolspeler, Arius van Alexandrië, waarin Constantijn zijn mening te kennen gaf dat het geschil alleen werd gevoed door buitensporige vrijetijdsbesteding en academisch gekibbel, dat het punt in kwestie triviaal was en zonder problemen zou kunnen worden opgelost. Zijn optimisme was niet gerechtvaardigd: noch deze brief, noch het Concilie van Nicaea zelf, noch de tweede brief, waarin Constantijn aandrong op aanvaarding van de conclusies van het Concilie, was toereikend om een geschil op te lossen waarin de deelnemers even onbuigzaam waren als de theologische kwesties subtiel waren. Meer dan 40 jaar na de dood van Constantijn was het Arianisme zelfs de officiële orthodoxie van het Oosterse Rijk.
Het Concilie van Nicaea viel bijna precies samen met de viering van de twintigste verjaardag van de regering van Constantijn, waarbij de bisschoppen, als wederdienst voor het compliment dat de keizer hun concilie had bijgewoond, geëerde deelnemers waren. Maar Constantijns bezoek aan het Westen in 326, om de vieringen te Rome te herhalen, bracht de grootste politieke crisis van de regeerperiode. Tijdens zijn afwezigheid in het Oosten liet Constantijn, om onduidelijke redenen, zijn oudste zoon, de plaatsvervangende keizer Crispus, en zijn eigen vrouw Fausta, de stiefmoeder van Crispus, vermoorden. Het bezoek aan Rome was ook geen succes. Constantijns weigering om deel te nemen aan een heidense processie beledigde de Romeinen, en toen hij na een kort bezoek vertrok, zou hij nooit meer terugkeren.