Molecular and Clinical Oncology

Introduction

Amyloïdose is een zeldzame progressieve aandoening die een groep ziekten omvat die wordt gekenmerkt door de ophoping van pathologische afzettingen van amyloïden in de weefsels. De amyloïden zijn eiwitpolymeren die bestaan uit identieke monomere eenheden. Pathologische amyloïden worden gewoonlijk gevormd uit verkeerd gevouwen eiwitten. De afzettingen van amyloïden die zich intracellulair of extracellulair bevinden, verstoren de normale functie van organen. Er zijn meer dan 23 eiwitten die in vivo amyloïde vezels kunnen vormen (1).

Er zijn twee hoofdtypen amyloïdose, namelijk systemische en gelokaliseerde. Gelokaliseerde amyloïdose is zeldzaam en komt meestal voor in het hoofd-halsgebied, meestal in de larynx en de trachea (2,3). Tongbetrokkenheid komt vaak voor bij systemische amyloïdose en kan diffuus zijn als macroglossie of gelokaliseerd(4-7).Gelokaliseerde tongamyloïdose is uiterst zeldzaam. Deze studie presenteert een zeldzaam geval van gelokaliseerde amyloïdose ter hoogte van de tongbasis en geeft ook een overzicht van de belangrijke aspecten van gelokaliseerde amyloïdose in de literatuur.

Case report

Een 36-jarige vrouw met een voorgeschiedenis van dysmenorroe en menorragie als gevolg van uterusmyomen werd in eerste instantie opgenomen voorhysterectomie in het ‘Queen Mary’ ziekenhuis van Boekarest, Roemenië.Haar klachten waren dysmenorroe en menometrorrhagie. Uterineultrasound was consistent met de diagnose van baarmoederfibromen met afmetingen 45/6/44 mm. De gynaecologen voerden geen operatie uit. De ingreep werd beëindigd wegens moeilijke intubatie. Een biopsie van de baarmoederlaesies was niet beschikbaar.Tijdens de intubatiepoging werd een tumor aan de rechterzijde van de tong opgemerkt, waardoor intubatie moeilijk werd en de hysterectomie dus werd afgebroken. Vervolgens werd de patiënt doorverwezen naar de keel- en oorafdeling (KNO) van het ‘Queen Mary’ ziekenhuis van Boekarest voor verdere evaluatie.

Tijdens de presentatie meldde de patiënt geen dyspneu, dysfonie, dysfagie, hemoptoë of dysartrie. De patiënte meldde geen gewichtsverlies, koorts, rillingen, gewrichtspijn, huidveranderingen, uitslag, gevoelloosheid of paresthesie. Een analyse van haar medische voorgeschiedenis toonde longtuberculose behandeld 10 jaar eerder (ze had anti-TB behandeling voltooid en had een volledig herstel), hypercholesterolemie, maagzweer en uterus fibroom. Bij lichamelijk onderzoek werd een gelige massa aan de tongbasis, aan de rechterkant, gevonden. De massa was niet breekbaar en zacht van aard. Er werd een flexibele endoscopie verricht, waarbij een diameter van ongeveer 2-3 cm en een dikte van ongeveer 1 cm werd gevonden, die de rechter vallecula in beslag nam (Fig. 1).

Een hoofd-hals MRI met en zonder contrast toonde een polypoide uitpuilende massa met een lengte/breedte/diepte van 20/7/17,8 mm aan de tongbasis, rechts, die de rechter vallecula gedeeltelijk in beslag nam, zonder duidelijke tekenen van invasie (Fig. 2). Een biopsie van de tumor werd uitgevoerd met behulp van een biopsieklem en verschillende bioptische fragmenten van de tumor werden verkregen.

Een bruto onderzoek onthulde meerdere tissuefragmenten met variabele afmetingen variërend van 0,5/0,5/0,3 cm en 0,5/0,5/0,5 cm, met een wasachtige, zetmeelachtige, doorschijnende en stevige consistentie. Een microscopisch onderzoek na hematoxyline- en eosinekleuring toonde subepitheliale afzettingen van een acellulair, extracellulair, eosinofiel en homogeen matrixmateriaal; er werd een asparaat ontstekingsinfiltraat bestaande uit lymfocyten en plasmacellen geïdentificeerd. Er werd een Congo roodkleuring uitgevoerd, die rode homogene subepitheliale afzettingen aan het licht bracht (Fig. 3). De rode homogene subepitheliale afzettingen veranderen in een appelgroene birefringentie onder gepolariseerd licht (vergroting, x40 en x4) (Fig.4). De immunohistochemische kleuring was positief voor CD20, wat wijst op B lymfocyten en lichte lambda keten amyloïd afzettingen, en was negatief voor amyloïd afzettingen.

De consulterende hematoloog voerde een grondige evaluatie uit van de amyloïdose, inclusief een röntgenfoto van de borst, 2Dechocardiogram, NT-pro-brain natriuretic peptide, lever fibroscan, immunoelectroforese en de Schirmer test. De resultaten van al deze tests vielen binnen de normale waarden, zonder tekenen die op een systemische ziekte wezen. De patiënte weigerde een vetweefselbiopsie te ondergaan.

Discussie

De classificatie van amyloïdose is vaak gebaseerd op klinisch-pathologische criteria. In dit schema is i) primaire amyloïdose systemisch, maar heeft geen aanwijsbare oorzaak (tabel I); ii) secundaire amyloïdose is systemisch en wordt vaak veroorzaakt door een chronische ziekte, zoals astuberculose of reumatoïde artritis; iii) amyloïdose geassocieerd met multipel myeloom is multisystemisch; en iv) gelokaliseerde amyloïdose wordt gekenmerkt door het ontbreken van aanwijzingen voor systemische amyloïdose of een onderliggende chronische ziekte. Opmerkelijk is dat een aantal gevallen van gelokaliseerde amyloïdose in verband wordt gebracht met het syndroom van Sjögren (8,9).

De moderne indeling van amyloïdose is chemisch en is gebaseerd op het type eiwit dat wordt afgezet en wordt gekarakteriseerd als AA- of AL-amyloïdose. A’ staat voor amyloïd, gevolgd door de afkorting van het fibrilleiwit. Lichte-keten fibrilleiwitten worden bijvoorbeeld afgekort met “L”; AL-amyloïdose staat dus voor lichte-keten amyloïdose (10). AL-amyloïdose ontstaat wanneer de beenmerg abnormale antilichamen produceert die niet kunnen worden afgebroken. De antilichamen worden als amyloïd in de weefsels afgezet en verstoren de normale functies. AA staat voor serum-A-amyloïdose.

Systemische amyloïdose wordt bepaald door verschillende soorten amyloïde afzettingen, namelijk: i) AA-amyloïdose, die als voorloper het serumamyloïd A heeft, is de meest frequente systemische amyloïdose en betreft meestal de lever, de nieren en de milt(11). Het is betrokken bij verschillende reumatologische aandoeningen, hematologische maligniteiten, auto-immuunziekten, hematologische maligniteiten (ziekte van Hodgkin en non-Hodgkin lymfoom en multipel myeloom), reumatologische aandoeningen (reumatoïde artritis, ankylosing spondylitis en juvenieleidiopathische artritis), auto-immuunziekten (psoriasis enpsoriatische artritis). Eerder behandelde tuberculose en chronische ontsteking door steeds terugkerende infecties van de luchtwegen werden verantwoordelijk geacht voor AA-amyloïdose (12). ii) AL-amyloïdose (lichte keten) is een andere vorm van systemische amyloïdose, waarbij het precursoreiwit een klonale immunoglobuline lichte keten of een lichte keten fragment is. De betrokken organen zijn gewoonlijk het hart, de nieren, het maagdarmkanaal, de ademhalingswegen en het perifere zenuwstelsel. iii) AHamyloïdose wordt veroorzaakt door de fibrillen van zware-keten-sequenties van immunoglobuline. Er zijn ook transthyretine-amyloïdose (ATTR), bèta-2-microglobuline-amyloïdose (Abeta2M) en andere vormen van systemische amyloïdose.

Gelokaliseerde amyloïdose wordt gevormd door de lokale productie en afzetting van vezels in verschillende weefsels. Bij gelokaliseerde amyloïdose scheiden plasmacellen lichte-keten immunoglobulinen af die zich misvouwen en plaatselijk worden afgezet (13-15).Gelokaliseerde AL amyloïdose (“amyloïdoma”) is een echt plasmacelneoplasma en geen pseudotumor. Hoewel gelokaliseerde AL-amyloïdose volgens een klassieke definitie een tumor is, is de basale laesie een neoplasma in de vorm van een klonale expansie van één plasmacel (3). Plaats van ontwikkeling van gelokaliseerdeamyloïdose zijn de blaas, de luchtpijp, de bronchiën, het strottenhoofd, het maagdarmkanaal, de orbit, de tonsillen, de lymfeknopen en de huid. Een van de meest bestudeerde vormen van gelokaliseerde amyloïdose is de amyloïdose in het hersenweefsel die typisch is voor de ziekte van Alzheimer(16).

De precieze etiologie van gelokaliseerde amyloïdose is nog niet bekend. Aangezien de amyloïdose meestal in slijmvliezen wordt gevormd, is gesuggereerd dat de langdurige reactie van plasmacellen in het weefsel op omgevingsantigeen de eerste stap is(17). Deze reactieve cellen vertonen een verhoogde productie van immunoglobuline lichte ketens die amyloidogeen zijn. De transformatie van deze immunoglobuline lichte ketens tot onoplosbare fibrillen door macrofagen lijkt een sleutelstap te zijn in de vorming van amyloïdoma. Deze theorie wordt ondersteund door het feit dat reusachtige cellen vaak worden aangetroffen in gevallen van gelokaliseerd amyloïdoma (3).

Het strottenhoofd is het meest betrokken orgaan bij gelokaliseerde amyloïdose in het hoofd en de nek. In tegenstelling tot systemische amyloïdose waarbij de tong vaak betrokken is, wat leidt tot uitgebreide vergroting van de tong bekend als macroglossia (5), is de tong zelden een plaats van verschijning voor de gelokaliseerde amyloïdose en een klein aantal gevallen is gemeld (7) en kan zich uiten als knobbeltjes van lokale ophoping van eiwitafzettingen (18). De meest uitgebreide case-reeks is gepubliceerd door de Mayo Clinic in 2013; zij rapporteerden 6 gevallen van gelokaliseerde tongamyloïdose in een periode van 42 jaar(7).

De klinische verdenking van amyloïdose vereisthistologische bevestiging(19). Het merendeel van de gelokaliseerde orale amyloïdosen is gemakkelijk te biopseren onder plaatselijke verdoving. Een weefselbiopsie en microscopisch onderzoek is meestal voldoende om de diagnose te stellen. Het amyloïd, gekleurd met hematoxyline en eosine in lichtmicroscopie, ziet eruit als een homogene eosinofiele, amorfe substantie. Na kleuring met Congo rood en onder gepolariseerd licht wordt echter een appelgroene birefringentie zichtbaar. Als de uitslag positief is, moet vervolgens het subtype van de amyloïdose worden bepaald. Dit wordt meestal getest met behulp van immunofixatie-elektroforese in serum of urine om te zoeken naar een klonale aandoening. Bij een negatief resultaat is immunohistochemie nuttig voor het vinden van K orlamda-lichtketens ter bevestiging van een klonale aandoening – AL en amyloïd-A ter bevestiging van AA. Dit soort tests is echter niet specifiek of nauwkeurig. Toekomstige studies moeten worden uitgevoerd op een groter cohort van patiënten voor meer betrouwbare resultaten (20).

Oral gelokaliseerde amyloïdose kan gemakkelijk worden gevonden op de tong, die diffuus vergroot kan zijn door macroglossie of als nodulaire afzettingen (21). Als de aandoening uitgebreid is, verliest de tong meestal zijn elasticiteit en kan hij stevig, gekloofd, gezwollen en soms rood en pijnlijk zijn.Er is sprake van functiestoornissen, die het spreken, kauwen en slikken belemmeren. Macroglossie is zeldzaam bij type AA en komt vaker voor bij type AL, hoewel het niet raadzaam is het type amyloïd in verband te brengen met het type klinische presentatie. Weefselbiopsie is verplicht voor histologische bevestiging.

De huidige aanbevelingen voor de diagnose van amyloïdose zijn de volgende: i) de Congo rood kleuring is momenteel de gouden standaard voor de detectie van amyloïd; ii) het type amyloïd moet microscopisch of immunohistochemisch worden bepaald, niet alleen op basis van klinisch of DNA onderzoek; iii) immunohistochemie moet met voorzichtigheid worden uitgevoerd en de verdenking van amyloïdose moet worden aangevuld met meer verfijnde methoden in verwijzingscentra (22).

De prognose van patiënten met AL amyloïdose hangt samen met de uitgebreidheid van de ziekte. Lokale amyloïdose heeft een uitstekende prognose en ontwikkelt zich zelden tot systemische ziekte. Uit een studie van 606 gevallen van gelokaliseerde amyloïdose over een periode van 30 jaar bleek dat slechts één geval overging naar systemische AL(4,23). Daarom behoeven patiënten met een gelokaliseerde vorm meestal geen behandeling met systemische therapie.Behandeling kan ondersteunend of gelokaliseerd zijn. De meest gebruikelijke benaderingen zijn lokale excisie, ablatie of klinische observatie. Chirurgische excisie of ablatie van het amyloïdoom is meestal de voorkeursbehandeling en is geïndiceerd voor symptomatische behandeling om de luchtwegpatency te waarborgen; recidief komt echter vaak voor en revisies kunnen nodig zijn (24).

Tongamyloïdoma is een zeldzame presentatie van gelokaliseerde amyloïdose. Een beperkt aantal gevallen van gelokaliseerde amyloïdose is eerder gemeld waarbij de tong betrokken was(2,3), in tegenstelling tot systemische amyloïdose waarbij de tong vaak betrokken is(4-7).

Deze studie presenteert een zeldzaam gelokaliseerd amyloïdoma van de tong. Op basis van de voorgeschiedenis, de lichamelijke bevindingen, de MRI-bevindingen van het hoofd en de nek en de histopathologische resultaten, waarbij Congo rood werd gekleurd, werd de diagnose van gelokaliseerde lambdalight-chain amyloïdose van de tongbasis gesteld. Hoewel actieve TB geassocieerd is met systemische amyloïdose (2,12), werd de amyloïdose als gelokaliseerd beschouwd omdat de patiënt volledig herstelde en de onderzoeken geen tekenen van systemische amyloïdose aan het licht brachten.

In de regel leidt gelokaliseerde amyloïdose niet tot systemische betrokkenheid en is de prognose uitstekend. Chirurgische resectie is de behandeling van keuze, maar klinische follow-up kan ook worden uitgevoerd als de luchtweg niet in gevaar is. In dit geval was het therapeutische plan in eerste instantie het verwijderen van de tumor met laser of elektrocauterisatie, in suspensielaryngoscopie; de patiënt weigerde echter. De voor- en nadelen van de procedure werden uitvoerig met de patiënt besproken. De patiënt weigerde behandeling op dit punt en follow-up voor verdere klinische controle werd geregeld. De 2 jaar follow-up van de patiënt toonde geen verandering in de grootte van de tumor, noch verdere symptomatologie.

Samenvattend, i) de gevallen van gelokaliseerde amyloïdose van de tong blijven zeldzaam; ii) de diagnose van systemisch onderzoek dient evidence based te zijn en de nodige onderzoeken om systemische oorzaken van amyloïdose uit te sluiten; iii) hoewel de gelokaliseerde amyloïdomen een gelokaliseerd massa effect kunnen hebben, is de prognose over het algemeen goed; en iv) de etiopathogenese van gelokaliseerde amyloïdose is nog niet duidelijk en verder onderzoek is nodig.

Aankondigingen

Niet van toepassing.

Financiering

Geen financiering ontvangen.

Beschikbaarheid van gegevens en materialen

Alle gegevens gegenereerd of geanalyseerd tijdens de huidige studie zijn opgenomen in dit gepubliceerde artikel of zijn beschikbaar bij de corresponderende auteur op redelijk verzoek.

Bijdragen van de auteurs

Alle auteurs (GM, AE, DE, AOD, SGD, DPV, CN, DASen MM) waren betrokken bij de opzet en het ontwerp van de studie. GM, AEen MM hebben bijgedragen aan het verzamelen van monsters. DC, AOD, SGD en DPV voerden de statistische analyse uit. DC, AOD, GM, SD, DPV en MM stelden het manuscript op en schreven het. AOD, DC, DAS en CN gaven advies over de experimentele opzet, interpreteerden de resultaten en herzagen het manuscript kritisch. Alle auteurs hebben de definitieve versie van het manuscript gelezen en goedgekeurd.

Ethische goedkeuring en toestemming tot deelname

De toegang tot de database ten behoeve van deze studie werd goedgekeurd door de Ethische Commissie van het ‘Saint Mary’ ClinicHospital, Boekarest, Roemenië. Aangezien het ziekenhuis waar de patiënten werden opgenomen een opleidingsziekenhuis is, ondertekenden alle patiënten die in ons ziekenhuis werden opgenomen een schriftelijke toestemming waarmee zij ermee instemden dat hun medische gegevens in wetenschappelijke studies mochten worden gebruikt.

Toestemming van de patiënt voor publicatie

De deelname aan het onderzoek werd goedgekeurd door de patiënt en zij gaf haar toestemming voor publicatie van de hierin gepresenteerde patiëntinformatie.

Betwistende belangen

DAS is de hoofdredacteur van het tijdschrift, maar had geen persoonlijke betrokkenheid bij het beoordelingsproces, of enige invloed op de uiteindelijke beslissing, voor dit artikel.Alle andere auteurs verklaren dat zij geen concurrerende belangen hebben.

	Buxbaum JN: The systemic amyloidoses. CurrOpin Rheumatol. 16:67-75. 2004.PubMed/NCBI Bekijk artikel : Google Scholar
	Kerner MM, Wang MB, Angier G, CalcaterraTC and Ward PH: Amyloidosis of the head and neck. Aclinicopathologic study of the UCLA experience, 1955-1991. ArchOtolaryngol Head Neck Surg. 121:778-782. 1995.PubMed/NCBI Bekijk artikel : Google Scholar
	Westermark P: Gelokaliseerde AL amyloïdose: Asuicidaal neoplasma? Ups J Med Sci. 117:244-250. 2012.PubMed/NCBI Bekijk artikel : Google Scholar
	Mahmood S, Sachchithanantham S, Bridoux F,Lane T, Rannigan L, Foard D, Sayed R, Patel K, Fontanna M, WhelanC, et al: Risk of Progression of localised amyloidosis to systemicdisease in 606 patients over 30 years. Blood. 122(3143)2013.Bekijk artikel : Google Scholar
	van der Wal N, Henzen-Logmans S, van derKwast WA en van der Waal I: Amyloidosis of the tongue: Een klinische en postmortale studie. J Oral Pathol. 13:632-639. 1984.PubMed/NCBI Bekijk artikel : Google Scholar
	Pentenero M, Davico Bonino L, Tomasini C,Conrotto D and Gandolfo S: Localised oral amyloidosis of thepalate. Amyloid. 13:42-46. 2006.PubMed/NCBI
	O’Reilly A, D’Souza A, Lust J and Price D:Localized tongue amyloidosis: A single institutional case series.Otolaryngol Head Neck Surg. 149:240-244. 2013.PubMed/NCBI Bekijk artikel : Google Scholar
	Moon AO, Calamia KT and Walsh JS: Nodularamyloidosis: Review and long-term follow-up of 16 cases. ArchDermatol. 139:1157-1159. 2003.PubMed/NCBI Bekijk artikel : Google Scholar
	Biewend ML, Menke DM and Calamia KT: Thespectrum of localized amyloidosis: A case series of 20 patients andreview of the literature. Amyloid. 13:135-142. 2006.PubMed/NCBI Bekijk artikel : Google Scholar
	Westermark P, Benson MD, Buxbaum JN, CohenAS, Frangione B, Ikeda SI, Masters CL, Merlini G, Saraiva MJ andSipe JD: A primer of amyloid nomenclature. Amyloid. 14:179-183.2007.PubMed/NCBI Bekijk artikel : Google Scholar
	Hazenberg BP: Amyloidosis: Een klinisch overzicht. Rheum Dis Clin North Am. 39:323-345. 2013.PubMed/NCBI Bekijk artikel : Google Scholar
	Balwani MR, Kute VB, Shah PR, Wakhare Pand Trivedi HL: Secondary renal amyloidosis in a patient ofpulmonary tuberculosis and common variable immunodeficiency. JNefropharmacol. 4:69-71. 2015.PubMed/NCBI
	Berk JL, O’Regan A and Skinner M:Pulmonary and tracheobronchial amyloidosis. Semin Respir Crit CareMed. 23:155-165. 2002.PubMed/NCBI Bekijk artikel : Google Scholar
	Charlot M, Seldin DC, O’Hara C, Skinner Mand Sanchorawala V: Localised amyloidosis of the breast: a caseseries. Amyloid. 18:72-75. 2011.PubMed/NCBI Bekijk artikel : Google Scholar
	O’Regan A, Fenlon HM, Beamis JF Jr, SteeleMP, Skinner M and Berk JL: Tracheobronchial amyloidosis. The BostonUniversity experience from 1984 to 1999. Medicine (Baltimore).79:69-79. 2000.PubMed/NCBI Bekijk artikel : Google Scholar
	Hardy J and Selkoe DJ: The amyloidhypothesis of Alzheimer’s disease: Progress and problems on the road to therapeutics. Science. 297:353-356. 2002.PubMed/NCBI Bekijk artikel : Google Scholar
	Krishnan J, Chu WS, Elrod JP and FrizzeraG: Tumoral presentation of amyloidosis (amyloidomas) in softtissues. Een verslag van 14 gevallen. Am J Clin Pathol. 100:135-144.1993.PubMed/NCBI Bekijk artikel : Google Scholar
	Kubota K, Ito R, Furudate K, Kon T,Nakagawa H and Kobayashi W: Localized AL amyloidosis of the tongue:A case report and literature review. J Oral Maxillofac Surg MedPathol. 29:142-145. 2017. Bekijk artikel : Google Scholar
	Thompson L and Bishop J: Head and NeckPathology. 3e editie. Een deel in de serie: Foundations inDiagnostic Pathology. Elsevier, 2019.
	Binmadi N, Intapa C, Chaisuparat R, AkeelS, Sindi A and Meiller T: Immunophenotyping Oral Amyloidosis for the Precise Identification of the Biochemical Forms: ARetrospectieve Studie. Open Dent J. 12:1036-1042. 2018. View Article : Google Scholar
	Picken MM: Amyloidosis-where are we nowand where are we heading? Arch Pathol Lab Med. 134:545-551.2010.PubMed/NCBI Bekijk artikel : Google Scholar
	Yamagata K and Bukawa H: Oral localisedamyloidosis. In: Amyloidosis – An Insight to Disease of Systems andNovel Therapies. IntechOpen, Londen, 2011. https://www.intechopen.com/books/amyloidosis-an-insight-to-disease-of-systems-and-novel-therapies/oral-localized-amyloidosis.Accessed 16 november 2011.
	Girnius S: Overzicht van systemische en gelokaliseerde amyloïdose. Rev Gezondheidszorg. 4:231-247. 2013.PubMed/NCBI Bekijk artikel : Google Scholar
	Wald MH: Clinical studies of secondaryamyloidosis in tuberculosis. Ann Intern Med. 43:383-395.1955.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar