Saureus heeft een buitengewoon repertoire van virulentiefactoren dat hem in staat stelt extreme omstandigheden in de menselijke gastheer te overleven. Een dergelijk uitgebreid arsenaal zou kunnen doen vermoeden dat de mens geen partij zou zijn voor deze ziekteverwekker en zeer kwetsbaar zou kunnen zijn voor ernstige S. aureus infectie. Verrassend genoeg behoudt S. aureus een fijne controle over de virulentie-expressie, en voor het grootste deel veroorzaakt het zelden ernstige infecties bij voorheen gezonde individuen.
De laatste 10 jaar echter zijn er nieuwe klonen van MRSA opgedoken die zich snel over continenten hebben verspreid, en die ongebreidelde huid- en weke delen infecties en sommige ongewoon ernstige ziekten hebben veroorzaakt. In tegenstelling tot de traditionele MRSA-klonen die grotendeels beperkt blijven tot de gezondheidszorg en ten prooi vallen aan immuungecompromitteerde gastheren of gastheren met predisponerende factoren, infecteren deze gemeenschapsgeassocieerde meticillineresistente S. aureus (CA-MRSA) klonen voorheen gezonde gastheren, in het bijzonder kinderen, jonge en middelbare volwassenen.
Dit overzicht is geschreven met klinische wetenschappers als doelpubliek. Om de pathogenese van MRSA beter te begrijpen, zal ik eerst de obstakels beschrijven die S. aureus moet overwinnen om een infectie op te bouwen en dan de aspecten van de pathogenese belichten die uniek zijn voor gezondheidszorg-geassocieerde MRSA (HA-MRSA) en CA-MRSA. Lezers worden verwezen naar vele uitstekende reviews over kolonisatie en pathogenese van S. aureus (1-6) waarin de mechanismen van virulentie vollediger worden beschreven.
Kolonisatie.
S. aureus verkregen uit een externe bron kan de oorzaak van een infectie zijn wanneer hij in een open wond wordt geïnoculeerd. Meestal wordt de menselijke gastheer geïnfecteerd door bacteriën die zijn of haar huid of slijmvlies koloniseren (7,8). De slijmvliesoppervlakken waar S. aureus zich ophoudt zijn de neus, de keel, de vaginale wand en het maag-darmkanaal. Het vervoer via de neus is waarschijnlijk het belangrijkst omdat neuspeuteren de bacterie effectief kan verspreiden naar andere lichaamsoppervlakken en andere gastheren (9). Opmerkelijk is dat 20% van de mensen persistent gekoloniseerd is in de neus en 30% van voorbijgaande aard is. De definitie van persistente en voorbijgaande kolonisatie varieert naargelang de studie, maar wordt over het algemeen omschreven als één positieve kweek op een neusswab (voorbijgaand) versus ten minste twee opeenvolgende positieve kweken met een tussenpoos van 1 week (persistent). Kolonisatie komt ook vaker voor bij jongere kinderen en patiënten met HIV en diabetes (4).
Hoewel kolonisatie een individu predisponeert voor S. aureus infectie, toont één studie aan dat na nosocomiale infectie, gekoloniseerde individuen minder ernstige S. aureus ziekte hebben in vergelijking met niet gekoloniseerde individuen (7). Dit doet de vraag rijzen of kolonisatie een laag niveau van adaptieve immuniteit zou kunnen induceren zodat latere infecties milder worden. Ter ondersteuning van dit standpunt heeft een studie aangetoond dat het dragen van S. aureus met het Toxic Shock Syndrome Toxine (TSST) geassocieerd is met de productie en het behoud van antilichamen tegen het toxine (10). Omgekeerd hebben de meeste personen die het Staphylococcus toxisch shock syndroom krijgen geen antilichaam tegen TSST.
Voor S. aureus vormt kolonisatie van de menselijke neus een aanzienlijke uitdaging die niet alleen adhesie aan neusepitheelcellen vereist, maar ook het vermogen om te gaan met gastheerafweer en concurrerende residente micro-organismen. S. aureus hecht zich aan de epitheelcellen van de gastheer en dringt deze binnen met behulp van een verscheidenheid van moleculen die gezamenlijk microbiële oppervlaktecomponenten worden genoemd die adhesieve matrixmoleculen herkennen (MSCRAMM). Van een aantal bacteriële producten (waaronder MSCRAMM) is gesuggereerd dat ze belangrijk zijn voor adhesie en hechting aan neusepitheelcellen, maar van twee factoren (klonterfactor B en wandgeassocieerd teichoïnezuur) is tot nu toe bewezen dat ze een rol spelen bij de kolonisatie van de neus van mensen en ratten (11,12).
Hostimmuunafschrikmiddelen voor bacteriële neuskolonisatie zijn onder meer antimicrobiële peptiden, lysozym, lactoferrine, en IgA (4). Er is echter weinig bekend over de kritische afweerstoffen van de gastheer tegen kolonisatie met S. aureus. Een studie bij muizen heeft de cystic fibrosis transmembrane conductance regulator en toll-like receptor 2, maar niet toll-like receptor 4 geïdentificeerd als belangrijke factoren die het vervoer van S. aureus controleren (13).
Residente neusflora vormt een even formidabele uitdaging voor S. aureus. Studies van S. aureus dragers en niet-dragers hebben aangetoond dat de aanwezigheid van bepaalde bacteriën, zoals corynebacterium, S. epidermidis, of S. pneumoniae, het vervoer van S. aureus kan uitsluiten (14). De introductie van het S. pneumoniae vaccin bijvoorbeeld, heeft in sommige studies (15), maar niet in andere (16), geleid tot een aanzienlijke toename van S. aureus kolonisatie, waardoor sommigen speculeren dat S. pneumoniae en S. aureus zouden kunnen concurreren voor dezelfde niche. Als algemeen mechanisme voor nicheconcurrentie wordt voorgesteld dat bacteriën concurreren om zich aan dezelfde gastheerreceptor te hechten. Bovendien scheiden bepaalde concurrenten, zoals S. pneumoniae, waterstofperoxide af, dat bij hoge concentratie de groei van S. aureus onderdrukt (17). S. aureus zou dit kunnen tegengaan door catalase en waarschijnlijk andere antioxidanten uit te scheiden die waterstofperoxide neutraliseren (18).
Als kolonisatie eenmaal is vastgesteld, bevindt S. aureus zich in de nabijheid van de keel, oren, mond en sinus; toch leidt nasaal vervoer verrassend genoeg zelden tot openlijke infectie van deze plaatsen. Studies van de regulatie van S. aureus suggereren dat tijdens de kolonisatie, vele virulentiegenen van S. aureus kunnen gedownreguleerd worden (19). Van de genen die de kolonisatie en virulentie van S. aureus controleren, is de bekendste globale regulator de accessoire-gen-regulator agr, die in vele uitstekende reviews in detail is beschreven (19). Kort samengevat is agr een quorum sensing locus, die rechtstreeks de expressie controleert van een aantal virulentie- en kolonisatiefactoren. Down-regulatie van agr wordt geassocieerd met kolonisatie en activering van agr met gastheer-invasie. Een kritische vraag is dan wat de activering van de virulentiegenen van S. aureus in gang zet om een infectie te initiëren.
Pathogenese.
Infecties treden vaak op als gevolg van inoculatie van S. aureus in een open wond. In de bovenste luchtwegen beschadigt virale infectie de slijmvliesbekleding en maakt de gastheer vatbaar voor S. aureus pneumonie, die zich meestal een week na het begin van de influenza-infectie voordoet.
Initiële blootstelling van S. aureus aan gastheerweefsels voorbij het slijmvliesoppervlak of de huid zou leiden tot up-regulatie van virulentiegenen (19). Voor de gastheer reageren de aanwezige fagocyten en epitheelcellen in de huid of het slijmvliesweefsel op bacteriële producten of weefselbeschadiging door activering van het immuunsysteem. S. aureus peptidoglycaan en lipoproteïne worden waargenomen door patroonherkenningsmoleculen van de gastheer (20,21); afbraakproducten van hyaluronzuur (22) en endogene toll-like receptor-liganden (RNA, DNA, HMGB1) die vrijkomen uit necrotisch weefsel (23,24) tijdens de infectie, versterken de ontstekingsbevorderende signalering die leidt tot lokale activering van immuuncellen en rekrutering van neutrofielen en macrofagen.
S. aureus is algemeen erkend om zowel binnen als buiten de gastheercellen goed te overleven. In het extracellulaire milieu moet S. aureus opsonisatie door complement en antilichamen overwinnen, wat direct of indirect leidt tot het doden van S. aureus of opname door fagocyten via Fc- of complementreceptoren. S. aureus vermijdt opsonofagocytose door aan zijn oppervlak een capsule, klonterfactor A, proteïne A en een aantal complementremmers tot expressie te brengen, die alle gastheeropsonines inactiveren of verhinderen de bacterie te binden of te richten voor vernietiging (3,6) (Fig. 1).
S. aureus overlevingsstrategieën tijdens infectie. MSCRAMM, Microbial surface components recognizing adhesive matrix molecules; CHIP, chemotaxis inhibitory protein; Eap, extracellular adherence protein; SOD, superoxide dismutase; PSM, fenol soluble modulin; Isd, iron-regulated surface determinant; TCR, T-celreceptor; TSST, toxic shock syndrome toxin.
S. aureus kan zich schuilhouden binnen epitheelcellen, endotheelcellen en zelfs macrofagen (25). Neutrofielen vormen daarentegen een grotere uitdaging voor S. aureus, zoals blijkt uit de verhoogde incidentie van invasieve S. aureus-infecties bij patiënten met neutrofiele disfuncties (bijv. chronische granulomateuze ziekte en leukocytenadhesiedeficiëntie). S. aureus gebruikt een aantal strategieën om weerstand te bieden aan het doden van neutrofielen. Ten eerste scheidt het twee moleculen uit, chemotaxis inhibitory protein (CHIP) en extracellular adherence protein (Eap), die respectievelijk neutrofielenherkenning van chemotactische factoren (26) en neutrofielenbinding aan endotheliaal adhesiemolecuul ICAM-1 (27) blokkeren. Remming van ICAM-1 binding voorkomt leukocytenadhesie, diapadesis, en extravasatie van de bloedbaan naar de plaats van infectie.
Bij aankomst op de plaats van infectie ontketenen neutrofielen een batterij antimicrobiële stoffen, waaronder antimicrobiële peptiden, reactieve zuurstofspecies (ROS), reactieve stikstofspecies, proteasen, en lysozyme. De verdediging tegen ROS wordt in S. aureus gemedieerd door de inzet van een groot aantal antioxidant-enzymen (b.v. catalase, pigment, superoxide dismutase) die ROS en reactieve stikstofspecies neutraliseren (3). Antimicrobiële peptiden die gedeeltelijk berusten op targeting van negatief geladen bacteriën worden afgestoten door S. aureus strategieën die zijn oppervlakteladingen veranderen (28,29). Bovendien worden antimicrobiële peptiden afgebroken (aureolysine) (30) en geneutraliseerd (staphylokinase) (31).
Als preventieve maatregel reageert S. aureus door specifieke toxinen uit te scheiden, die neutrofielen doen lyseren. S. aureus brengt een groot aantal twee-componentententoxinen tot expressie (32), waarvan vele specifiek zijn voor menselijke cellen, maar niet voor cellen van muizen; daarom zijn veel van hun functies nog niet gekarakteriseerd. Het onlangs geïdentificeerde fenol oplosbare moduline (PSM) is een groep bacteriële peptiden die eerder zijn beschreven in S. epidermidis en die ontsteking en neutrofiele cytolyse induceren. De virulentie van PSM-peptiden is bevestigd in een CA-MRSA-huidinfectiemodel (33).
Naast het omzeilen van de immuunafweer van de gastheer, is de overleving van bacteriën in de menselijke gastheer afhankelijk van de succesvolle verwerving van voedingsstoffen, met name ijzer (34). Tijdens de infectie wordt 95% van het ijzer in de gastheercellen vastgehouden en serumijzer is meestal gebonden aan gastheereiwitten die niet gemakkelijk toegankelijk zijn. S. aureus scheidt ijzerbindende verbindingen met hoge affiniteit af (aureochelin en staphyloferrine) tijdens ijzertekort (35,36). Bovendien start S. aureus bij detectie van een laag ijzergehalte de transcriptie van een ijzerverwervingsprogramma (isd) dat het vastleggen van heem en haptoglobine op het celoppervlak mogelijk maakt, transport van het ijzercomplex over het plasmamembraan en daaropvolgende oxidatieve afbraak van het heem in het cytoplasma (34).
Een ernstige bacteriële infectie zet de gastheer normaal gesproken binnen 7-10 d aan tot een adaptieve immuunrespons om de lopende infectie te beperken en toekomstige herinfecties te voorkomen. Een van de kenmerken van de biologie van S. aureus is echter het vermogen van de ziekteverwekker om de menselijke gastheer levenslang herhaaldelijk te infecteren. Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan het omzeilen van de adaptieve immuunrespons wordt slecht begrepen; studies hebben echter aangetoond dat stafylokokken-enterotoxinen, TSST en Eap (een MHC klasse II analoog) alle T-celfuncties kunnen veranderen door zich te richten op de T-celreceptoractiveringsroute (37,38). Dit is opgevat als een tactiek van S. aureus om de ontwikkeling van een langetermijngeheugen te voorkomen. Evenzo is aangetoond dat proteïne A de splenische B-cellen uit de marginale zone, die voorlopers zijn van B-cellen, uitput (39). Dit zou kunnen resulteren in een slechte generatie van een specifieke B-celrespons. Deze mechanismen, in combinatie met eerder beschreven strategieën om effectieve binding van antilichamen aan het bacteriële oppervlak te blokkeren, zouden belangrijke onderliggende redenen kunnen zijn waarom we ons hele leven vatbaar blijven voor S. aureus-infecties.
Andere virulentiemechanismen van klinisch belang zijn biofilmvorming, waardoor S. aureus zich kan handhaven op plastic en weerstand kan bieden aan afweerstoffen van de gastheer of antibiotica (3), en kleine kolonievarianten die S. aureus helpen te overleven in een metabolisch inactieve toestand onder zware omstandigheden. Kleine kolonie varianten zijn betrokken bij chronische infecties zoals chronische osteomyelitis (40).
MRSA pathogenese.
MRSA verdient aparte aandacht in S. aureus pathogenese omdat het geassocieerd is met een aparte epidemiologie, met name morbiditeit en mortaliteit. Opmerkelijk is dat het aantal invasieve ziekten en sterfgevallen die aan MRSA kunnen worden toegeschreven in 2005 in de Verenigde Staten op 94.360 en 18.650 wordt geschat, waarmee de sterfte die aan HIV kan worden toegeschreven, wordt overschaduwd (41). MRSA kan worden onderverdeeld in HA-MRSA en CA-MRSA, twee genotypisch verschillende groepen bacteriën die zich op verschillende maar overlappende populaties richten en verschillende ziekten veroorzaken.
HA-MRSA.
MRSA dook voor het eerst op in de jaren 1960, maar werd in de jaren 1990 steeds problematischer, vooral op intensive care-afdelingen, waar het een belangrijke oorzaak van nosocomiale infecties werd (42). HA-MRSA herbergt grote staphylococcenchromosoomcassettes (SCCmec types I-III), die coderen voor één (SCCmec type I) of meerdere antibioticaresistentiegenen (SCCmec type II en III). Resistentie tegen antibiotica kan de bacterie in staat hebben gesteld te overleven in een omgeving waar veelvuldig antibiotica worden gebruikt.
Interessant is dat wanneer HA-MRSA uit de gezondheidszorg wordt verwijderd, zij zelden ziekten veroorzaakt bij personen zonder predisponerende omstandigheden. Daarom is gesuggereerd dat HA-MRSA minder robuuste stammen van S. aureus vertegenwoordigt die alleen zouden kunnen overleven in omgevingen waar bacteriële concurrentie wordt beperkt door antibioticadruk (43). Ter ondersteuning van dit standpunt vertoont HA-MRSA een langere generatietijd in vergelijking met methicilline-gevoelige S. aureus (MSSA) (30 min. voor HA-MRSA versus 23 min. voor MSSA) (44). In een kleine studie vertoonden HA-MRSA-stammen een verhoogde gevoeligheid voor doding door neutrofielen en waren ze minder pathogeen wanneer ze systemisch aan muizen werden toegediend (45). Bovendien bleek uit een directe vergelijking van CA-MRSA- en HA-MRSA-stammen dat HA-MRSA lagere niveaus van PSM-peptiden tot expressie bracht (33), wat wijst op een mogelijk defect in de virulentieregulatie van HA-MRSA. In overeenstemming met de laatste bevinding vertonen veel klinische HA-MRSA-isolaten een agr- of een gemengd agr+ en agr- genotype (46). Hoewel deze genotypen het relatief niet-pathogene karakter van HA-MRSA ten opzichte van immunocompetente gastheren zouden kunnen verklaren, is het mogelijk dat een agr- of een gemengd agr+ en agr- genotype gunstig zou kunnen zijn voor de overleving van HA-MRSA in de gezondheidszorg; agr-genotype zou bijvoorbeeld biofilmvorming (47) en proliferatie op plastic buizen kunnen vergemakkelijken.
Terwijl artsen proberen om te gaan met het antibioticaresistentieprobleem van HA-MRSA, komen er steeds meer meldingen van de meer virulente CA-MRSA die infiltreert in de gezondheidszorg (41,48). Het effect van deze migratie moet zorgvuldiger in het oog worden gehouden omdat het agressievere en andere controle- en behandelingsstrategieën kan vereisen.
CA-MRSA.
Tot het einde van de jaren negentig bleven MRSA-infecties grotendeels beperkt tot immuungecompromitteerde personen of personen met blootstelling aan de gezondheidszorg. In 1997 luidde de dood van vier gezonde kinderen aan MRSA-pneumonie en -sepsis de komst van een nieuw type MRSA in (49). Spoedig daarna namen MRSA-gevallen over de continenten toe; het merendeel van de gevallen bleef beperkt tot enkele klonale lijnen die duidelijk verschilden van HA-MRSA, een kleine SCCmec-cassette van type IV deelden en codeerden voor de genen voor Panton-Valentine Leukocidin (PVL) (50).
CA-MRSA-stammen waren verantwoordelijk voor een dramatische toename van de incidentie van infecties, vooral van de huid en weke delen (51,52) en waren de oorzaak van vele ongewoon ernstige infecties zoals necrotiserende longontsteking, necrotiserende fasciitis, en myositis (53-55). De verandering in de klinische manifestaties van S. aureus leidde tot speculaties dat CA-MRSA-infecties een infectie met virulentere stammen weerspiegelden. Er zijn maar weinig vergelijkende studies van CA-MRSA versus MSSA virulentie uitgevoerd, en het is niet duidelijk of alle CA-MRSA klonen virulenter zijn (56,57). Eén CA-MRSA-kloon, USA300, is echter bijzonder succesvol gebleken (58), die zich snel verspreidde en de dominante kloon werd in de meeste regio’s van de Verenigde Staten, en ook opdook in Canada en Europa. Vele rapporten hebben USA300 in verband gebracht met ernstiger infecties van botten, huid en weke delen (55,57). Daarom zou onderzoek naar USA300 belangrijke informatie kunnen verschaffen over de pathogenese van CA-MRSA.
De epidemiologische bevindingen, hoewel ze wijzen op een meer virulent fenotype, moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Meer in het bijzonder zou een verhoogde incidentie van CA-MRSA ziekte kunnen worden toegeschreven aan 1) een verhoogde overleving in de omgeving (fomites, huisdieren), 2) een verhoogde transmissie, 3) een robuustere kolonisatie, 4) een verlaagde bacteriële drempel om virulentiegenen te activeren, en 5) een verhoogde pathogeniciteit tijdens infectie. Meerdere analyses van USA300 uitbraken suggereren dat de CA-MRSA kloon mogelijk verhoogde transmissie door huid-huid contact of huid-fomite contact heeft (58,59). In een studie van mannen die seks hadden met mannen, suggereerde het hoge percentage van perineale, bil- en genitale infecties met USA300 dat deze kloon een hogere transmissie-efficiëntie heeft (59). Verder toonde een vergelijking van de kolonisatiegraad van de huid onder HA-MRSA, CA-MRSA en MSSA geïnfecteerde patiënten aan dat CA-MRSA geïnfecteerde personen een significant hogere kolonisatiegraad van de huid hadden (58). Epidemiologisch bewijs voor een grotere pathogeniciteit van CA-MRSA in vergelijking met MSSA is beschikbaar uit een prospectief onderzoek naar osteomyelitis bij kinderen (57). In die studie hadden kinderen met PVL+ CA-MRSA-infecties hogere niveaus van ontstekingsmarkers (C-reactief proteïne en bezinkingssnelheid) bij opname, waardoor een mogelijk verstorend effect van antibiotische behandeling op het ziekteverloop werd uitgesloten (57). Samen suggereren deze studies dat klonen zoals USA300 bijzonder succesvol zijn omdat ze gemakkelijker worden overgedragen, beter koloniseren, en meer pathogeen zijn.
Van de vermeende virulentiefactoren waarvan wordt voorgesteld dat ze de belangrijkste determinant van de CA-MRSA-epidemie zijn, is PVL het meest uitgebreid bestudeerd (1,2,60). PVL werd gevonden in de faag type 80/81 epidemische S. aureus stam die hoge incidentie van infecties veroorzaakte in de jaren 1950 (61) en wordt gevonden in de meeste klonen van CA-MRSA (50). Het is in vele case series in verband gebracht met ernstige necrotiserende pneumonie (62), furunculose (63), en ernstige osteomyelitis (57). Het tweecomponenten-toxine veroorzaakte bij injectie in konijnen of muizen aanzienlijke ontsteking en necrose (64,65), en bleek in staat neutrofiele cytolyse (66), apoptose (67), of secretie van ontstekingsbevorderende moleculen te induceren, afhankelijk van de kweekomstandigheden (68). Het rechtstreeks aantonen van een virulentie rol is echter tegenstrijdig geweest (69-71). Labandeira-Rey et al. (65) toonden PVL is een belangrijke virulentie determinant in een muis necrotiserende longontsteking model met behulp van laboratoriumstammen waarin een PVL expressie vector is ingebracht. Voyich et al. (71) en Bubeck Wardenburg et al. (69) daarentegen gebruikten PVL mutanten op de achtergrond van USA300 en USA400 en vonden ofwel geen verschil ofwel een beschermend effect van PVL. Het is mogelijk dat muizen een minder gevoelig model vormen in vergelijking met de menselijke gastheer, omdat muizenleukocyten, het doelwit van PVL-activiteit, een verminderde gevoeligheid voor PVL-lyse vertonen in vergelijking met menselijke leukocyten (66). We hebben onlangs getest deze hypothese door het genereren van PVL mutanten op de achtergrond van twee USA300 necrotiserende fasciitis isolaten. In een model van ernstige weke delen infectie, toonden we aan dat PVL + necrotiserende fasciitis USA300 stammen veroorzaakt meer significante spierbeschadiging in vergelijking met de PVL-isogene mutant stammen (Tseng en Liu ongepubliceerde gegevens). Wij speculeren dat het gebruik van hogere inocula of meer gevoelige diermodellen de sleutel zou kunnen zijn voor het blootleggen van een PVL drempel effect.
Het type I arginine katabool mobiel element (ACME) heeft vele eigenschappen die het een even aantrekkelijke kandidaat maken om het succes van USA300 te verklaren (72). ACME wordt verondersteld horizontaal te zijn overgedragen van de alomtegenwoordige huid commensaal S. epidermidis (besproken in Ref. 1). Het codeert meerdere genen, maar twee genclusters, arc (arginine deiminase systeem) en opp-3 (ABC-transporter), zijn van bijzonder belang. Van het arginine deiminase systeem is aangetoond dat het in bepaalde bacteriën L-arginine kataboliseert om een bron van ATP te vormen en dat het de pH van de zure menselijke huid zou kunnen verhogen tot een pH die meer geschikt is voor bacteriële kolonisatie (1). Opp-3 is lid van de ABC-transporterfamilie die betrokken is bij meerdere functies die de overleving van bacteriën op het huidoppervlak ten goede kunnen komen, waaronder de opname van voedingsstoffen uit peptiden, eukaryote celadhesie en resistentie tegen antimicrobiële peptiden. De verwerving van ACME door S. aureus, een voorbijgaande kolonisator van de huid, kan CA-MRSA dus in staat stellen de huid op permanente basis te koloniseren, waardoor de kans op een huidinfectie bij een verstoring van de huidbarrière toeneemt. Het bewijs dat CA-MRSA de huid beter koloniseert in vergelijking met MSSA en HA-MRSA is geleverd door Miller en collega’s (58). Tot nu toe is er geen direct bewijs dat ACME bijdraagt aan huidkolonisatie.
PSM peptiden zijn eerder beschreven als een bijdrage aan CA-MRSA huidinfectie bij muizen (33). Hoewel niet uniek voor CA-MRSA, komen PSM peptiden op een hoger niveau tot expressie in CA-MRSA vergeleken met HA-MRSA, wat de suggestie wekt dat verschillen in globale virulentieregulatie een belangrijke factor zouden kunnen zijn in CA-MRSA virulentie. Montgomery et al. (73) toonden aan dat onder CA-MRSA, USA300 stammen meer pathogeen zijn dan USA400 stammen. Het verschil in virulentie correleerde met een hogere expressie van meerdere virulentiegenen door USA300-stammen in vergelijking met USA400-stammen.
Vele andere vermeende virulentiefactoren die door CA-MRSA-stammen uniek tot expressie worden gebracht, moeten nog worden onderzocht (50,72). Hoe elk product zou kunnen bijdragen aan de pathogeniciteit van de specifieke stam is niet bekend. Echter, als Occam’s scheermes, het principe van diagnostische parsimony vaak gebruikt in klinische besluitvorming, de beoordeling van CA-MRSA pathogenese moet leiden, is het waarschijnlijk dat één of zeer weinig factoren uiteindelijk verantwoordelijk zijn voor het gelijktijdige ontstaan van verschillende CA-MRSA epidemische klonen.
Toekomstige richting.
De opkomst van CA-MRSA luidde een tijdperk van onzekerheid in voor de volksgezondheid en patiëntenzorg, omdat antibioticaresistentie en virulentie convergeerden om een grote gezondheidscrisis te creëren. Terwijl de epidemie zich ontwikkelde en uitbreidde, streefde het onderzoek naar de volgende doelen: 1) de oorzaak en het mechanisme van de epidemie opsporen; 2) antibiotica ontwikkelen die niet onmiddellijk verouderd raken; 3) een doeltreffend vaccin ontwikkelen. Tot nu toe zijn deze doelen met wisselend succes bereikt.
Ons begrip van de CA-MRSA epidemie is nog steeds beperkt, ondanks een overvloed aan epidemiologische en fundamentele studies. Het meest fundamentele is dat we niet weten wat de bacterie meer pathogeen maakt. Voor de bestudering van S. aureus zullen diermodellen moeten worden ontwikkeld die menselijke infecties beter benaderen. S. aureus is geen natuurlijke kolonisator van muizen; daarom kunnen veel van de virulentiefactoren die S. aureus ontwikkelt om het menselijke immuunsysteem te omzeilen, moeilijker te bestuderen zijn bij muizen, waarbij PVL een uitstekend voorbeeld is. Hoewel er een belangrijke plaats blijft voor traditioneel muizenonderzoek dat manipulatie van de immuunfactoren van de gastheer mogelijk maakt met behulp van reeds gegenereerde knock-out muizen, zou een model dat de menselijke ziekte simuleert kunnen worden bereikt door het gebruik van andere dieren of door de ontwikkeling van gedeeltelijk gehumaniseerde muismodellen, waarin het aangeboren of adaptieve immuunsysteem van de muis wordt vervangen door zijn menselijke tegenhanger (74).
Zoals eerder besproken, zouden andere mechanismen dan virulentie de verhoogde CA-MRSA ziekte-incidentie en -ernstigheid kunnen verklaren. Daarom moet het onderzoek naar bacteriële factoren worden uitgebreid tot andere tests dan de traditionele virulentietests, waaronder kolonisatie en resistentie tegen omgevingsstimuli, op basis van epidemiologische bevindingen. Deze studies zouden optimaal samenwerking tussen epidemiologen en fundamentele onderzoekers impliceren.
In de afgelopen jaren heeft de bedreiging die uitgaat van antibiotica-resistente S. aureus de onderzoeksinspanningen om nieuwe klassen van antibiotica te ontdekken nieuw leven ingeblazen. Omdat traditionele geneesmiddelenbibliotheekonderzoeken traag zijn geweest om nieuwe antibiotica te identificeren, is een alternatieve strategie het richten van belangrijke virulentiefactoren geweest. Zo hebben wij bijvoorbeeld aangetoond dat het gouden pigment van S. aureus een virulentiefactor is omdat het de bacterie beschermt tegen het doden door oxidanten van de gastheer (75). Omdat S. aureus-pigment en humaan cholesterol een gemeenschappelijke precursor synthetiseren, hebben wij een humane cholesterolremmer kunnen identificeren die S. aureus-pigmentatie blokkeert en de virulentie van S. aureus bij muizen vermindert (76). Evenzo heeft alfa toxine, dat door veel maar niet alle klinische S. aureus stammen wordt aangemaakt, een virulentiefunctie aangetoond in een CA-MRSA model van longinfectie, en is aangetoond dat toepassing van specifieke antilichamen tegen alfa toxine de longschade aanzienlijk verbetert (77). Deze op virulentie gebaseerde strategieën zouden nuttige aanvullingen op de traditionele therapeutica kunnen blijken te zijn.
Uiteindelijk is een effectief vaccin nodig om de gezondheidscrisis van MRSA op te lossen. Op het hoogtepunt van het penicillineresistente S. pneumoniae probleem 8 jaar geleden, verminderde de introductie van een effectief vaccin snel de incidentie van invasieve ziekten en werd een grote gezondheidscrisis afgewend. Een soortgelijk probleem van antibioticaresistentie werd opgelost door de invoering van een doeltreffend vaccin tegen H. influenzae. De MRSA-epidemie vormt echter een andere en meer formidabele uitdaging. Ten eerste is S. aureus een complexer organisme dat niet afhankelijk is van een enkele belangrijke virulentiefactor om ziekte te veroorzaken. De selectieve up-regulering van virulentiefactoren tijdens verschillende fasen van de infectie zou een vaccin tegen één enkele factor relatief ondoeltreffend kunnen maken. De recente mislukking van actieve of passieve immunisatieproeven tegen capsulair polysaccharide (StaphVAX), ClfA, en SdrG (Veronate) (78) kan een bewijs zijn van dat principe. Daarom hebben deskundigen voorgesteld dat een vaccin tegen S. aureus doeltreffender zou zijn indien meerdere selecte factoren worden aangepakt (besproken in Ref. 78).
Een meer fundamentele kwestie, met directe implicaties voor de ontwikkeling van vaccins, is de vraag waarom de menselijke gastheer zijn hele leven lang vatbaar blijft voor S. aureus infectie. Onderzoek heeft aangetoond dat bacteriële producten zoals proteïne A en stafylokokken-enterotoxinen een rol kunnen spelen bij de modulatie van T- en B-celfuncties (38,39); de mechanismen van adaptieve immuunontwijking na S. aureus-infectie blijven echter grotendeels onbekend. Inzicht in deze mechanismen kan de ultieme sleutel zijn tot een succesvol vaccin.
Samenvattend zal de pathogenese van S. aureus de komende jaren een zeer belangrijk onderzoeksgebied blijven. De meeste gepubliceerde studies schatten de huidige kolonisatiegraad van CA-MRSA in de neus op minder dan 5% (79,80); daarom, als de kolonisatiegraad blijft stijgen, zal de epidemie zich waarschijnlijk uitbreiden. Het is niet duidelijk of de menselijke gastheer na verloop van tijd een adaptieve immuunrespons kan ontwikkelen tegen nieuwe virulentiefactoren die door CA-MRSA-stammen tot expressie worden gebracht. Als deze virulentiefactoren in belangrijke mate tot de epidemie bijdragen, kan neutralisatie van deze factoren de epidemie doen afnemen. Als het menselijke immuunsysteem zich niet kan aanpassen, zal de mensheid het probleem via onderzoek moeten aanpakken, en het succes zal afhangen van de concentratie van onderzoeksinspanningen, financiering, en goed gecoördineerde multidisciplinaire benaderingen die gericht zijn op het aanpakken van geselecteerde kernvragen.