CCR5 Achtergrond
CCR5 – C-C motief chemokine receptor 5: C-C chemokine receptor type 5 (CCR5) wordt gevonden op het oppervlak van witte bloedcellen. Het CCR5-eiwit maakt deel uit van de bèta-chemokinereceptorfamilie van integrale membraaneiwitten. Het is een G-eiwitgekoppelde receptor. Het functioneert als een receptor voor ontstekingsbevorderende CC-chemokinen en geeft als gevolg daarvan een signaal af dat het intracellulaire calciumionenniveau verhoogt1,2.
CCR5 & HIV-1: deze is vooral bekend als coreceptor van het humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1). HIV-1 gebruikt chemokinereceptoren zoals CCR5 als coreceptoren om immuuncellen binnen te dringen, omdat zij zich op het oppervlak van de gastheercel bevinden en HIV zo een methode bieden om binnen te dringen. De structuur van de glycoproteïne in het omhulsel van HIV-1 vergemakkelijkt het binnendringen van het virus in de gastcellen3-5. Het eiwit in het omhulsel bootst een chemokine na, waardoor HIV-1 in staat is zich aan chemokinereceptoren te binden. De kennis van het mechanisme waarmee HIV-1 interageert met CCR5 om infectie te veroorzaken, heeft wetenschappers ertoe gebracht te proberen therapeutische interventies te ontwikkelen om de CCR5-functie te blokkeren. Deze klasse van HIV-geneesmiddelen staat bekend als CCR5-receptorantagonisten en interfereert met de interactie tussen de omhulling van HIV-1 en CCR5. Deze geneesmiddelen zijn experimenteel en slechts één, Maraviroc, is door de FDA goedgekeurd voor klinisch gebruik.
Evolutie en behoud van CCR5: CCR5 is geïdentificeerd in 98 verschillende soorten. Door de sequenties samen te stellen zoals hieronder is weergegeven, kunnen we meerdere geconserveerde plaatsen in het eiwit identificeren.
CCR5-D32 (CCR5-Delta 32): Sommige mensen hebben een erfelijke variant in CCR5 die bekend staat als Delta 32. Binnen CCR5 is dit de meest voorkomende variant over de hele wereld. De variant CCR5-D32 heeft een allelfrequentie van >10% bij mensen van Europese afkomst, maar is in alle populaties met lagere frequenties aanwezig. Over het geheel genomen draagt ongeveer 0,38% van de mensen twee exemplaren van CCR5-D32, bekend als homozygote mensen, waarbij bij mensen van Europese afkomst dit percentage op 0,91% ligt.
CCR5-D32 is een deletie van 32 basenparen in het DNA die resulteert in een verschuiving van de code voor het lezen van RNA naar eiwitcodons. Deze verschuiving resulteert in p.Ser185IlefsTer32. Deze variant begint bij aminozuur 185, een serine (Ser), en verandert die positie in isoleucine (Ile), gevolgd door 31 aminozuren die niet lijken op de normale sequentie van CCR5. Na dit gedeelte volgt een stopcodon dat het eiwit beëindigt. Deze “loss of function”-variant resulteert in een eiwit dat niet langer kan worden gemaakt, omdat drie van de zeven transmembraandomeinen zijn verwijderd. Er is dus geen receptor voor HIV-1 om witte bloedcellen te infecteren. Homozygotie voor de Delta 32-variant blijkt te resulteren in immuniteit voor de HIV-1-infectie. Heterozygositeit wordt in verband gebracht met resistentie tegen HIV-1-infectie en een langzame progressie van de ziekte tot AIDS. Heterozygositeit is altijd in verband gebracht met een betere virale respons op antiretrovirale behandeling. Hoewel de Delta 32-variant gunstig kan zijn voor de gastheer in het geval van HIV en daarmee samenhangende infecties, kan hij ongunstig zijn in andere gevallen zoals tekenencefalitis en West-Nijlvirus6,7. Dit komt doordat CCR5 door de complexiteit van de reactie van het immuunsysteem op infectie via verschillende mechanismen interageert met verschillende klassen van ziekteverwekkers. In onderzoek is gespeculeerd dat de variant van invloed is op het ontstekingsproces na de infectie, waardoor weefsels beschadigd kunnen raken, wat kan leiden tot verdere pathologie en de dodelijkheid van de infectie kan verhogen, hoewel er momenteel veel discussie bestaat over deze hypothese.
Humane CRISPR: In november 2018 kondigde He Jiankui aan dat hij verschillende menselijke embryo’s had bewerkt met CRISPR-Cas9. De embryo’s werden gecreëerd tijdens een klinisch experiment waarbij de moeder HIV-1-negatief was, maar de vader HIV-1-positief. Hij beweerde dat het doel van het experiment was om CCR5 te veranderen met behulp van CRISPR-Cas9 technologie om nakomelingen minder vatbaar te maken voor HIV-1 infectie, door de Delta 32 variant na te bootsen. Deze embryo’s resulteerden in een zwangerschap die leidde tot de geboorte van tweelingmeisjes, Lulu en Nana. Het proces resulteerde niet in mutaties die identiek zijn aan de delta 32-variant, en geen van de meisjes had identieke kopieën van het CCR5-gen.
Ethiek: Het experiment bewerkte het genoom van baby’s en resulteerde in mutaties in kiembaancellen die kunnen worden doorgegeven aan alle toekomstige nakomelingen van het meisje. Dit betekent dat eventuele negatieve effecten van het bewerken nu kunnen worden doorgegeven, waardoor mutaties worden verspreid die niet identiek zijn aan de natuurlijk voorkomende CCR5-D32-variant. Deze varianten zijn er mogelijk niet in geslaagd CCR5 niet meer functioneel te maken of kunnen leiden tot onvoorspelbare bijwerkingen. Er is reeds aangetoond dat personen met de CCR5-D32-variant vatbaarder zijn voor bepaalde soorten infecties en als gevolg daarvan een extremere secundaire immuunrespons hebben. Lulu en Nana kunnen deze effecten al dan niet hebben, en zij kunnen extra bijwerkingen hebben als gevolg van de bewerking.
Bestellen van 3D-modellen
5 x 2,8 x 2 inch model
1 x 0,6 x 0,4 inch model
1. Lee B, Sharron M, Blanpain C, DoranzBJ, Vakili J, Setoh P, Berg E, Liu G, Guy HR, Durell SR, Parmentier M, ChangCN, Price K, Tsang M, Doms RW. Epitope mapping of CCR5 reveals multipleconformational states and distinct but overlapping structures involved inchemokine and coreceptor function. J Biol Chem. 1999 Apr 2;274(14):9617-9626.PMID: 10092648
2. Oppermann M. Chemokinereceptor CCR5: insights into structure, function, and regulation. Cell Signal.2004 Nov;16(11):1201-1210. PMID: 15337520
3. Hütter G, Nowak D, Mossner M,Ganepola S, Müssig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kücherer C, Blau O,Blau IW, Hofmann WK, Thiel E. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32stem-cell transplantation. N Engl J Med. 2009 Feb 12;360(7):692-698. PMID:19213682
4. Huang Y, Paxton WA, WolinskySM, Neumann AU, Zhang L, He T, Kang S, Ceradini D, Jin Z, Yazdanbakhsh K,Kunstman K, Erickson D, Dragon E, Landau NR, Phair J, Ho DD, Koup RA. De rol van een gemuteerd CCR5 allel in HIV-1 transmissie en ziekteprogressie. Nat Med.1996 Nov;2(11):1240-1243. PMID: 8898752
5. He J, Chen Y, Farzan M, ChoeH, Ohagen A, Gartner S, Busciglio J, Yang X, Hofmann W, Newman W, Mackay CR,Sodroski J, Gabuzda D. CCR3 and CCR5 are co-receptors for HIV-1 infection ofmicroglia. Nature. 1997 Feb 13;385(6617):645-649. PMID: 9024664
6. Glass WG, McDermott DH, LimJK, Lekhong S, Yu SF, Frank WA, Pape J, Cheshier RC, Murphy PM. CCR5 deficiencyincreases risk of symptomatic West Nile virus infection. J Exp Med. 2006 Jan23;203(1):35-40. PMCID: PMC2118086
7. Glass WG, Lim JK, Cholera R,Pletnev AG, Gao J-L, Murphy PM. Chemokinereceptor CCR5 bevordert leukocytetrafficking naar de hersenen en overleving bij West-Nijl virus infectie. J Exp Med.2005 Oct 17;202(8):1087-1098. PMCID: PMC2213214