Chamisa is een voormalig voorzitter van de MDC-Jeugdassemblee. Op het partijcongres van juni 2006 werd hij verkozen tot woordvoerder van de MDC. In april 2011 werd hij tijdens het partijcongres in Bulawayo verkozen tot organisatiesecretaris van de partij, een functie die voordien aan Elias Mudzuri toebehoorde. In het parlement was hij voorzitter van de portefeuillecommissies Defensie en Binnenlandse Zaken, Openbare Rekeningen, Gender en Jeugd, en Vervoer en Communicatie. Chamisa is ook lid van het parlement voor Lokaal Bestuur, Openbare Werken & Stedelijke Ontwikkeling, en het parlement voor Afrika, het Caribisch gebied en de Stille Oceaan. Hij is voormalig secretaris-generaal van de nationale studentenvakbond van Zimbabwe.
In maart 2007 werd hij op de internationale luchthaven van Harare aangevallen toen hij het land naar België wilde verlaten; hij werd met een gebroken schedel opgenomen in een ziekenhuis. Over de huidige situatie in Zimbabwe zei hij: “Er is geen veiligheid. Er is geen bescherming. We zijn allemaal in gevaar.”
Op 10 februari 2009 wees Morgan Tsvangirai Chamisa aan als minister van Informatie, Communicatie en Technologie als onderdeel van de nationale eenheidsregering. Na zijn aantreden kreeg hij een geschil met Webster Shamu, de minister van Informatie en Publiciteit, over welk ministerie zich met telecommunicatie moest bezighouden. The Herald meldde op 10 april 2009 dat president Robert Mugabe de verantwoordelijkheid voor telecommunicatie had toegewezen aan het ministerie van Vervoer, onder leiding van Nicholas Goche. Chamisa en Tsvangirai maakten bezwaar tegen dit besluit, en zeiden dat Mugabe niet de bevoegdheid had om eenzijdig telecommunicatie aan een ander ministerie toe te wijzen onder de voorwaarden van de machtsdelingsovereenkomst.
Chamisa diende als kabinetsminister van februari 2009 tot juli 2013, tot het einde van de regering van nationale eenheid. Hij was ook secretaris voor de organisatie van de Movement for Democratic Change (MDC-T). Tijdens het partijcongres van 2014 verloor hij de positie van secretaris-generaal van de partij aan Douglas Mwonzora. Chamisa wordt ervan beschuldigd andere jongeren- en studentenleiders de toegang tot partijvoorzitter Tsvangirai te hebben ontzegd, naar verluidt om zijn positie te beschermen. Na het royement van Tendai Biti en Elton Mangoma verslechterde Chamisa’s relatie met Morgan Tsvangirai; hij was blijkbaar niet geliefd bij Tsvangirai’s loyalisten. Op 16 juli 2016 werd Chamisa door Tsvangirai benoemd tot co-vicevoorzitter van de MDC om naast Mudzuri en Khupe te dienen.
Toen partijleider Morgan Tsvangirai begon te vechten tegen darmkanker, begon er machtsstrijd te ontstaan in de partij, voornamelijk tussen de drie vicevoorzitters Chamisa, Elias Mudzuri en Thokozani Khupe. Op 14 februari 2018 werd bekendgemaakt dat Tsvangirai in het ziekenhuis aan darmkanker was bezweken en de volgende dag benoemde de nationale raad van de partij Chamisa tot waarnemend voorzitter voor een periode van 12 maanden, waardoor Mudzuri en Khupe werden verdrongen. Als de nieuwe president van de MDC nam hij ook de rol van leider van de MDC-alliantie over.
Op 30 juli 2018 verloor Chamisa een omstreden verkiezing van ZANU PF’s Mnangagwa. De verkiezingen werden alom bekritiseerd omdat ze niet geloofwaardig en oneerlijk zouden zijn. Chamisa vocht de verkiezingsuitslag aan bij het constitutionele hof van Zimbabwe, maar zijn wraking werd met kosten verworpen. Nadat hij er niet in slaagde het grondwettelijk hof te overtuigen, trok Chamisa de onafhankelijkheid van de rechterlijke macht in twijfel en heeft hij sindsdien zijn aanhangers een strategie beloofd om de gestolen verkiezingsoverwinning terug te winnen.
Chamisa beweert dat ZANU-PF de verkiezingen heeft verloren. Zijn beweringen worden gedeeltelijk gesteund door de EU-waarnemers en verscheidene andere waarnemersorganen die meldden dat de verkiezingen niet vrij en eerlijk waren.