Introduction
De ziekte van Cushing wordt meestal veroorzaakt door een microadenoom (minder dan 1 cm groot), en de daaruit voortvloeiende morbiditeit en mortaliteit zijn dan ook voornamelijk gerelateerd aan een verhoogde secretie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) en de daaruit voortvloeiende cortisolhypersecretie. De voorkeursbehandeling is hypofysechirurgie, die in de handen van ervaren chirurgen in 65-90% van de gevallen een remissie teweegbrengt.1 In tot 25% van de gevallen kan echter op lange termijn een recidief optreden.2
Als chirurgie mislukt of recidief optreedt, is bestralingstherapie de tweede optie, afgezien van herhaalde chirurgie. Hoewel deze behandeling geen onmiddellijk effect heeft, wordt in 50-60% van de gevallen een normalisering van de cortisolspiegel bereikt in de volgende drie tot vijf jaar. Een nadeel is het frequente optreden van hypopituitarisme, evenals het nog niet duidelijk vastgestelde risico van cerebrovasculaire en neurocognitieve veranderingen, en de mogelijkheid van het induceren van een tweede hersentumor.1
Bilaterale bijnierectomie kan ook worden overwogen omdat hiermee onmiddellijke controle van de cortisolhypersecretie wordt bereikt, maar dit vereist permanente vervangingstherapie en kan het syndroom van Nelson induceren.
Medische behandeling is nodig om hypercortisolisme onder controle te houden in verschillende omstandigheden:
- –
Vóór de operatie om perioperatieve complicaties te verminderen.
- –
Wanneer chirurgie gecontra-indiceerd is vanwege leeftijd en/of significante comorbiditeit.
- –
Wanneer chirurgie mislukt of recidief optreedt.
- –
Om hypercortisolisme onder controle te houden tijdens het wachten op het effect van bestralingstherapie.
De verschillende beschikbare medicamenteuze behandelingen worden in drie groepen ingedeeld, afhankelijk van hun werkingsplaats: medicijnen die op de bijnier inwerken om de steroidogenese te remmen, medicijnen die rechtstreeks op de hypofysetumor inwerken, en medicijnen die de glucocorticoïdreceptor blokkeren.
In dit overzicht zal de nadruk worden gelegd op de meest recente gegevens over deze behandelingsmodaliteiten, met name voor geneesmiddelen die rechtstreeks op de tumor inwerken, en zal slechts kort worden ingegaan op meer traditionele behandelingen die reeds in dit tijdschrift zijn besproken.3
Drugs met remmende werking op de bijniersynthese
De meeste gebruikservaring is opgedaan met geneesmiddelen die de cortisolsecretie remmen. Deze zijn zeer effectief gebleken voor de controle van hoge cortisolspiegels en hun klinische manifestaties.
Ketoconazol
Ketoconazol is een antischimmelmiddel dat, in hoge doses, de productie van bijniersteroïden vermindert door remming van verschillende enzymen zoals 11-β-hydroxylase, 17-hydroxylase en 18-hydroxylase. Meerdere studies hebben de waarde van ketoconazol aangetoond voor de behandeling van de ziekte van Cushing.4-6 Bij doses van 200-400mg twee of drie maal daags, wordt een snelle en aanhoudende normalisatie van plasma en urine vrije cortisol niveaus bereikt in 70% van de gevallen. De meest voorkomende bijwerkingen zijn gastro-intestinaal ongemak, pruritus, en leverfunctieveranderingen. In 5-10% van de gevallen is er sprake van voorbijgaande transaminasestijging die verdwijnt na het staken van de behandeling of na dosisverlaging, of zelfs ondanks voortzetting van de behandeling. Een andere vorm van leverfunctiestoornis is de zogenaamde symptomatische leverbetrokkenheid, die bij 1:15.000 patiënten voorkomt. Behandeling met ketoconazol vereist in ieder geval controle van de leverfunctie. Andere minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn gynaecomastie en hypogonadisme, die reversibel zijn bij staken of aanpassen van de behandeling. Ketoconazol moet worden beschouwd als de medische behandeling van keuze bij de meeste patiënten met de ziekte van Cushing.3,7
Metyrapone
Metyrapone remt 11-β-hydroxylase, waardoor de laatste stap in de cortisolsynthese wordt geblokkeerd. Het heeft een snelle werking, zodat bij inname in een dosering van 0,5-6g/24u, verdeeld over drie dagelijkse doses, een significante cortisolreductie wordt bereikt in 2u.8 De werkzaamheid voor ziektebeheersing varieert, van 75% bij beoordeling op korte termijn tot 18% bij langdurige behandeling. De bijwerkingen van metyrapone zijn duizeligheid, oedeem, hypokaliëmie en misselijkheid, maar hirsutisme en acne, veroorzaakt door verhoogde bijnier- androgeenspiegels, zijn de belangrijkste effecten. De verminderde doeltreffendheid op lange termijn en de noodzaak om andere geneesmiddelen te gebruiken om hirsutisme onder controle te houden, maken van metyrapone dan ook een alternatief van weinig waarde voor een behandeling op lange termijn. Daarentegen is aangetoond dat het nuttig is voor kortdurende behandeling.3,6,8-10
LCI699
Zoals metyrapone is LC1699 een krachtige remmer van 11-β-hydroxylase (CYP11B1), het enzym dat de laatste stap in de cortisolsynthese katalyseert.
Onlangs zijn gegevens gerapporteerd van een voorlopige studie bij 11 patiënten met de ziekte van Cushing en vrije cortisolspiegels in de urine die meer dan 1,5 maal hoger waren dan de bovenste referentielimiet.11 De behandeling werd gestart met 2 mg tweemaal daags, en de doses werden geleidelijk verhoogd tot 5, 10, 20, en 50 mg tweemaal daags om de cortisolspiegels in de urine te normaliseren. De behandeling duurde 10 weken.
Van de negen patiënten die de studie voltooiden, bereikten acht normale cortisolspiegels in de urine, waarvoor een gemiddelde dosis van 5 tot 10 mg tweemaal daags nodig was. Het geneesmiddel werd gewoonlijk goed verdragen, en de meest voorkomende bijwerkingen waren vermoeidheid (5 patiënten), misselijkheid (4 patiënten), hoofdpijn (3 patiënten, en matige hypokaliëmie (4 patiënten).
Mitotaan
Mitotaan heeft niet alleen een adrenocorticolytische werking die de P450c11 en P450scc enzymen remt, maar ook mitochondriale vernietiging en necrose van bijniercellen. Het wordt daarom vooral gebruikt bij patiënten met bijniercarcinoom. Bij de ziekte van Cushing is de startdosis 0,5 g voor het slapen gaan, met wekelijkse verhogingen van 0,5 g bij de maaltijden tot een einddosis van 2 of 3 g/dag is bereikt. Het begin van de werking is traag (van 3 tot 5 maanden). De circulatiespiegel van mitotaan moet worden gecontroleerd om na te gaan of de therapeutische dosis wordt bereikt zonder toxiciteit te veroorzaken. De behandelingsduur varieert van 6 tot 9 maanden. Aangezien het tijdstip van het begin van de cortisolverlaging niet kan worden voorspeld, moet de behandeling worden gecombineerd met prednison 5mg. De behandeling met glucocorticoïden moet nog enkele weken tot maanden na het staken van de mitotaanbehandeling worden voortgezet. Hoewel 80% van de patiënten op de behandeling reageert, treedt na het staken van de behandeling bij 60% van de patiënten een langdurige terugval op. Om deze reden, en vanwege de mogelijkheid van het ontwikkelen van het syndroom van Nelson, moet mitotaan worden gebruikt bij het syndroom van Cushing bij patiënten die eerder of gelijktijdig worden behandeld met hypofysebestralingstherapie. Bijwerkingen, voornamelijk gastro-intestinale en neurologische, zijn veel voorkomend. Dit, in combinatie met het complexe geneesmiddelenbeheer dat nodig is, legt ernstige beperkingen op aan het gebruik van mitotaan.3,9,10
Etomidaat
Etomidaat is een imidazoolderivaat dat wordt gebruikt als een kortwerkend verdovingsmiddel via de intraveneuze route. Het is een krachtige remmer van 11-β-hydroxylase die in sommige ernstige gevallen is gebruikt om een snelle verlaging van de plasmacortisolspiegel te bereiken.3,10,12
Combinatiebehandelingen
Het gecombineerde gebruik van ketoconazol en metyrapone is een standaardpraktijk wanneer normalisatie van plasmacortisol niet is bereikt met een van beide middelen alleen. Anderzijds kunnen door de additieve of synergetische effecten van de combinatie dezelfde resultaten worden bereikt met lagere doses, waardoor de mogelijke bijwerkingen worden geminimaliseerd.
De resultaten van de combinatie van mitotaan, metyrapon, en ketoconazol bij patiënten met gevorderd ACTH-afhankelijk syndroom van Cushing (vier met de ziekte van Cushing en zeven ectopisch) zijn onlangs gerapporteerd.13 Significante klinische verbetering, met een snelle verlaging van het vrije cortisol in de urine, werd gezien na 24-48 uur na aanvang van de behandeling, en dit effect bleef gehandhaafd tijdens de follow-up. Bij zeven patiënten werd de behandeling met ketoconazol en metyrapone na 3,5 maand gestaakt, en bleven de vrije cortisolspiegels in de urine onder controle met alleen mitotaan. Chirurgie werd uitgevoerd bij vijf patiënten, die postoperatieve remissie bereikten. Bij vier van de patiënten herstelde de bijnierfunctie na het staken van de mitotaanbehandeling. De meest voorkomende bijwerkingen waren gastro-intestinale effecten, hypokaliëmie, en aanzienlijke LDL-C en GGT stijgingen. Bij één patiënt leidde levertoxiciteit tot het staken van de ketoconazolbehandeling. Dus, wanneer onmiddellijke etiologische behandeling niet mogelijk is bij ACTH-afhankelijk syndroom van Cushing vanwege de ernst van de ziekte, kan gecombineerde behandeling met mitotaan, metyrapon, en ketoconazol een effectief alternatief zijn voor bilaterale adrenalectomie.
Drugs met centrale werking op ACTH secretie
In de afgelopen jaren heeft onderzoek naar de medische behandeling van de ziekte van Cushing zich voornamelijk gericht op het zoeken naar geneesmiddelen met een directe werking op ACTH secretie.
Somatostatine analogen. Pasireotide
ACTH-secreterende hypofyse-adenomen brengen somatostatine-receptoren tot expressie, voornamelijk subtype 5-receptoren, maar ook subtype 1 en 2-receptoren.14,15 Activering van subtype 5 remt de ACTH-secretie.
De thans beschikbare somatostatine-analoga, octreotide en lanreotide, vertonen een hoge affiniteit voor subtype sst2 en een marginale affiniteit voor subtype 5. Dit verklaart, althans gedeeltelijk, hun gebrek aan effectiviteit voor de behandeling van de ziekte van Cushing.
Pasireotide is een nieuw somatostatine-analoog voor onderzoek met een multi-receptor werking, met een hoge affiniteit voor de subtypen sst1, 2, en 5. In vergelijking met octreotide heeft pasireotide een 40-, 30- en 5-voudig grotere in vitro affiniteit voor respectievelijk sst5-, 1- en 3-receptoren, en een tweevoudig grotere affiniteit voor sst2.16 Vanwege deze verschillen in affiniteit kan van pasireotide worden verwacht dat het een groter remmend effect heeft op de hormoonafscheiding in vergelijking met octreotide in cellen die andere somatostatinereceptorsubtypen dan sst2 tot expressie brengen.
In vitro preklinisch onderzoek met somatostatine-analoga
In culturen van corticotrofe cellen van ratten is behandeling met natief somatostatine niet in staat om de ACTH-secretie te verminderen. Verminderde secretie treedt echter op wanneer de cultuur wordt uitgevoerd in een glucocorticoïd-vrij medium. De aanwezigheid van glucocorticoïden lijkt dus het remmende effect van somatostatine op de ACTH-secretie te verminderen door downregulatie van de somatostatine-bindingsplaatsen.17
In vitro studies op ACTH-afgevende hypofyse-adenomen en op een cellijn van muriene corticotrofe tumor (atT-20) tonen aan dat pasireotide zowel de basale als de CRH-gestimuleerde ACTH-afgifte remt en dat dit effect niet wordt beïnvloed door dexamethason voorbehandeling. Het remmende effect van octreotide daarentegen was niet alleen geringer, maar werd ook vrijwel geheel geblokkeerd wanneer vooraf een behandeling met dexamethason werd toegediend.18 Al het voorgaande suggereert dat sst2 kan worden gedownreguleerd door glucocorticoïden, inclusief endogeen hypercortisolisme, en dat sst5 beter bestand is tegen door glucocorticoïden geïnduceerde downregulatie.
Dus zou de grotere werkzaamheid op ACTH-afgifte van sst5-agonisten in vergelijking met preferentiële sst2-agonisten kunnen afhangen van de door glucocorticoïden geïnduceerde vermindering van sst2-expressie. Dit suggereert ook dat remming van ACTH-afgifte en dus van cortisol via sst5 de sst2-expressie kan herstellen, waardoor pasireotide een groter effect zou hebben.19
Studies in menselijke ACTH-afgevende hypofyse-adenomen suggereren dat pasireotide niet alleen een effect heeft op de secretie, maar ook op de proliferatie, hoewel bij sommige adenomen, zoals bij acromegalie, deze effecten mogelijk gescheiden zijn.20
Klinische effectiviteitsstudies
Klinische studies die zijn uitgevoerd met octreotide en lanreotide hebben aangetoond dat ze niet werkzaam zijn. Sommige studies hebben echter aangetoond dat octreotide de ACTH-secretie bij het syndroom van Nelson kan verminderen. Dit kan worden verklaard door het ontbreken van de door glucocorticoïden geïnduceerde downregulatie van sst2.10
De resultaten van een fase 3 multicenter studie met pasireotide zijn onlangs gerapporteerd.21 Patiënten met de ziekte van Cushing met vrije cortisolspiegels in de urine die ten minste 1,5 maal hoger waren dan de bovennormale grens, die niet chirurgisch behandeld konden worden, die in de voorafgaande 10 jaar niet bestraald waren, en die geen campimetrische veranderingen hadden als gevolg van chiasmatische compressie, symptomatische cholelithiasis, of geglycosyleerde hemoglobinewaarden hoger dan 8%, werden voor de studie geselecteerd. In totaal werden 162 patiënten gerandomiseerd. Hiervan kregen 82 patiënten 600 μg, en 80 900 μg tweemaal daags via de subcutane route. Na maand 3 werden de patiënten die vrije cortisolspiegels in de urine hadden die niet hoger waren dan tweemaal de normale bovengrens en die hun basale waarde niet overschreden, op dezelfde dosis voortgezet, terwijl de dosering van alle andere patiënten nog eens werd verhoogd met 300μg tweemaal daags. Deze behandeling werd voortgezet tot maand 6. Van maand 6 tot maand 12 was er een open-label fase waarin de dosering kon worden verhoogd tot 1200μg tweemaal daags als de urine vrije cortisolspiegels boven de bovenste referentiegrens lagen.
De urine vrije cortisolspiegels normaliseerden bij ongeveer 20% van de patiënten (12 van de 82 patiënten die waren toegewezen aan de 600μg groep en 21 van de 80 patiënten die waren toegewezen aan de 900μg groep). Normalisatie werd het vaakst bereikt bij patiënten met basale niveaus die niet hoger waren dan vijf maal de bovennormale grens. De gemiddelde afname van vrij cortisol in de urine was ongeveer 50% in maand 2, en bleef stabiel in beide groepen. Bovendien werden algemene dalingen bereikt in serum- en speekselcortisolspiegels en ACTH-spiegels. Klinische effecten waren onder andere gewichts- en bloeddruk22 verlaging en verbetering van de kwaliteit van leven testen.23
Veiligheid en verdraagbaarheid
In dit onderzoek waren de percentages gastro-intestinale bijwerkingen (diarree 58%, misselijkheid 52%, buikpijn 24%) en cholelithiasis (30%) vergelijkbaar met die welke werden gezien met andere somatostatine-analogen.
Echter werd een grotere frequentie van het optreden of verergeren van hyperglykemie gevonden, ondanks een vermindering van de cortisolsecretie. In studies bij gezonde vrijwilligers verminderde pasireotide de insuline- en incretineafscheiding (GLP-1 en GIP), terwijl de insulinegevoeligheid blijkbaar niet werd beïnvloed.24 In een fase 2-studie bij de ziekte van Cushing werd hyperglykemie vastgesteld bij 36% van de patiënten. Er werd een onderdrukking van de insulinesecretie aangetoond, maar er was geen significant effect op de glucagonesecretie.25
In het bovengenoemde fase 3 onderzoek stegen de bloedglucose- en geglycosyleerde hemoglobinespiegels snel na het begin van de behandeling en bleven min of meer stabiel gedurende de rest van het onderzoek. De gemiddelde basale hemoglobinespiegel bedroeg 5,8% en steeg tot 7,2% en 7,4% in de groepen die respectievelijk met 600 en 900 μg werden behandeld. Onder de patiënten die voor het begin van de studie geen diabetes mellitus hadden, had 48% geglycosyleerde hemoglobinewaarden van 6,5% of hoger aan het eind van de studie. Van de 129 patiënten die voor aanvang van de studie geen antidiabetische behandeling kregen, moesten 53 (41%) tijdens de studie met ten minste één antidiabetisch geneesmiddel beginnen, en 21 van de 33 patiënten (64%) die voor aanvang van de studie antidiabetische medicatie kregen, hadden aanvullende behandeling nodig. Er trad geen decompensatie op als ketoacidose of hyperosmolaire toestand.
Een recent gerapporteerde verlenging van 24 maanden van deze studie vond geen verslechtering of toename van het aandeel patiënten met hyperglykemie.26
Een interessante bevinding van deze studie was dat zowel behandelingsrespons als hyperglykemie enkele weken na de start van de studie optraden en stabiel bleven in de loop van de tijd. Bijgevolg kon de beslissing of de studie al dan niet moest worden voortgezet of dat andere geneesmiddelen moesten worden toegevoegd, enkele weken na de start van de studie worden genomen op basis van werkzaamheid of bijwerkingen.
Dopamine-agonisten. Cabergoline
Dopamine is een catecholamine met verschillende fysiologische eigenschappen, in het bijzonder neurotransmissie en hormoonsecretiecontrole. Dopaminereceptoren (DR’s) behoren tot de familie van G-eiwitgekoppelde membraanreceptoren. Er zijn vijf subtypes (D1-D5) van DR’s, verdeeld in D1-achtige (D1, D5) en D2-achtige (D2-D4) groepen. D1-receptoren hebben een stimulerende werking, terwijl D2-receptoren gewoonlijk een remmende werking hebben.27
DR’s zijn in vele weefsels verspreid. Er zijn geen afdoende gegevens die aantonen dat de ACTH-secretie direct wordt gereguleerd door dopaminereceptoren in normale menselijke corticotrofe cellen.28 Het is echter bekend dat de tussenliggende hypofysekwab van ratten onder remmende controle staat van hypothalamus dopaminerge neuronen. Bij de mens is de intermediaire kwab een rudimentaire structuur, maar blijkt een aantal biologische functies te hebben.29 Corticotrofe adenomen die hier hun oorsprong vinden, hebben mogelijk een grotere respons op dopaminerge geneesmiddelen.28
DR2-receptoren zijn gevonden in tot 80% van de menselijke corticotrofe hypofyse-adenomen, en hun aanwezigheid vertoont een goede correlatie met ACTH-secretie. In in vitro corticotrofe adenomen met hoge DR2 expressie werden acute remmingspercentages van ACTH-afgifte met respectievelijk 43% en 60% waargenomen met bromocriptine en cabergoline. Daarentegen reageerden adenomen die geen DR2 tot expressie brachten niet op dopamine-agonisten.30
Klinische effectiviteitsstudies
Eerste studies met dopamine-agonisten bij de ziekte van Cushing werden uitgevoerd met bromocriptine. Afname van de ACTH-secretie werd gezien bij bijna 50% van de patiënten, maar slechts een minderheid had een blijvende respons.10
Cabergoline zou naar verwachting betere resultaten boeken vanwege het grotere vermogen om zich te binden aan D2-receptoren en de langere halfwaardetijd.
Een kortetermijnstudie (drie maanden) bij 20 patiënten met de ziekte van Cushing die werden behandeld met een wekelijkse dosis van 3 mg, liet een significante daling zien van het gehalte aan urinevrij cortisol bij 60% van de patiënten, van wie 40% normalisatie bereikte.30 Een uitbreiding van deze studie31 toonde aan dat cabergoline, toegediend gedurende 24 maanden in een dosis variërend van 1 tot 7 mg per week, in 40% van de gevallen de cortisolsecretie onder controle hield. Bij de meeste patiënten werden ook verbeteringen van de bloeddruk en de glucosetolerantie bereikt.
Extra series met kleinere patiëntensteekproeven zijn gerapporteerd. In één daarvan, met 12 patiënten die gedurende zes maanden werden behandeld met een dosis van 2-3 mg per week, werd normalisatie van de vrije cortisolspiegel in de urine bereikt bij drie patiënten.32 In een andere serie, waarin acht patiënten gedurende 20-28 weken doses van 0,75-3 mg per week kregen toegediend, normaliseerde de vrije cortisolspiegel in de urine bij 38% van de patiënten en daalde bij nog eens 38%.27
Veiligheid en verdraagbaarheid
Cabergoline is een geneesmiddel dat al jaren voor andere indicaties wordt gebruikt, en er is daarom voldoende informatie beschikbaar over de verdraagbaarheid ervan. Het meest controversiële punt is het langetermijneffect op hartkleppen, vooral bij gebruik in hogere doses, zoals bij de ziekte van Parkinson. Het feit dat bij de ziekte van Cushing gewoonlijk hogere doses nodig zijn dan bij prolactinoom, doet enige onzekerheid ontstaan over de mogelijke cardiale bijwerkingen op lange termijn.10
In de bovengenoemde grotere series werden geen ernstige bijwerkingen gezien.31 Er werden slechts twee gevallen gemeld van hoge bloeddruk die gepaard ging met ernstige asthenie, waardoor de behandeling na 12 en 18 maanden moest worden gestaakt. Voorbijgaande asthenie en instabiliteit die geen stopzetting van de behandeling vereisten, werden ook gemeld.
Combinaties met somatostatine-analogen en dopamine-agonisten
Omwille van de aanwezigheid van DR- en sst-receptoren in menselijke corticotrofe adenomen lijkt gecombineerde behandeling met dopamine-agonisten en somatostatine-analogen zoals cabergoline en pasireotide logisch, en kunnen chimere geneesmiddelen zoals dopastatine (BIM-23A760) mogelijk in de toekomst worden gebruikt.
Feelders et al.33 voerden een 80-daagse studie uit waarbij pasireotide aanvankelijk als monotherapie werd toegediend en cabergoline en lage dosis ketoconazol achtereenvolgens werden toegevoegd na respectievelijk 4 en 8 weken, naarmate normalisatie van de cortisolspiegels in de urine werd bereikt. Deze aanpak bereikte normalisatie bij 90% van de patiënten. Pasireotide monotherapie normaliseerde vrije cortisolspiegels in de urine bij 5 van de 17 patiënten (29%). Toevoeging van cabergoline resulteerde in normalisatie bij nog eens vier patiënten (24%), en alle andere patiënten, op één na, ervoeren een gemiddelde vermindering van 48% in cortisolspiegels in de urine. Toevoeging van ketoconazol resulteerde in normalisatie van cortisol in de urine bij nog eens zes patiënten (35%).
In een andere studie verhoogde de toevoeging van ketoconazol aan cabergoline ook het percentage patiënten dat normalisatie van cortisol in de urine bereikte.32
Dus lijkt een combinatie van geneesmiddelen met additieve of versterkende effecten een redelijke benadering om een grotere werkzaamheid te bereiken en een vermindering van de dosering en bijwerkingen mogelijk te maken.
Retinoïnezuur
Retinoïnezuur is gebruikt voor de behandeling van verschillende soorten kanker. De groeiremmende en ACTH-remmende werking ervan is zowel in vitro als bij proefdieren aangetoond. De werkzaamheid van retinoïnezuur bij de ziekte van Cushing moet worden bevestigd in klinische trials.34
PPAR-γ receptor agonisten
De identificatie van PPAR-γ nucleaire receptoren in ACTH afscheidende hypofysetumoren bij zowel muizen als mensen en de waarneming dat behandeling met rosiglitazon, een PPAR-γ agonist, een antiproliferatief effect had en een effect op de ACTH secretie in deze tumoren suggereerde de voordelen van het gebruik van glitazonen bij de ziekte van Cushing.35
Er zijn enkele klinische studies gerapporteerd met kleine aantallen patiënten die tegenstrijdige resultaten gaven. Twee van dergelijke studies met rosiglitazon bij de ziekte van Cushing toonden cortisol- en ACTH-verlaging bij een deel van de patiënten. In één onderzoek werd bij gebruik van rosiglitazon van 8-16 mg/dag bij 14 patiënten cortisol- en ACTH-reductie bereikt en normalisatie van vrij cortisol in de urine bij zes patiënten na 30-60 dagen behandeling, maar bij geen van de andere patiënten werd respons gezien.36 In een ander onderzoek, waarbij 10 patiënten doses kregen variërend van 4 tot 16 mg voor perioden variërend van 1 tot 8 maanden, werd respons gezien bij vier patiënten, maar normalisatie werd bereikt bij slechts één patiënt.37 Daarentegen werd geen verbetering van cortisol en ACTH gezien in een onderzoek met rosiglitazon, waarbij vijf patiënten gedurende 30 dagen 45 mg kregen.38
GlucocorticoïdreceptorantagonistenMifepriston (RU-486)
Mifepriston is de enige beschikbare glucocorticoïdreceptorantagonist. Het zorgt voor een snelle verbetering van tekenen en symptomen van hypercortisolisme. Het belangrijkste nadeel van mifepriston is dat het ACTH en cortisol verhoogt door negatieve terugkoppeling te verminderen, en deze parameters zijn daarom niet bruikbaar voor de beoordeling van de werkzaamheid. Bovendien bevordert het het optreden van hypokaliëmie omdat het de mineralocorticoïdactiviteit niet blokkeert.
Er zijn enkele meldingen van het gebruik van mifepriston bij de ziekte van Cushing na het falen van andere behandelingen.39-41 Het is vooral geïndiceerd bij gebrek aan werkzaamheid of intolerantie van andere behandelingen, met name bij patiënten met psychiatrische symptomen secundair aan hypercortisolisme.42
De resultaten van een multicenter US studie met gebruik van mifepriston gedurende 24 weken na het falen van andere behandelingsmodaliteiten bij 50 patiënten met het syndroom van Cushing (43 ACTH-secreting pituitary adenomas) werden onlangs gerapporteerd. Patiënten met type 2 diabetes mellitus/glucose-intolerantie (29) of hoge bloeddruk (21) werden in de studie opgenomen. Verbeteringen werden waargenomen in basale bloedglucose en geglycosyleerd hemoglobine (gemiddelde vermindering van 7,4 tot 6,3). In de groep met hoge bloeddruk werd een verlaging van de diastolische bloeddruk waargenomen bij 38% van de patiënten. Er werd een significante algemene gewichtsvermindering gezien, en 87% van de patiënten ervoeren een globale klinische verbetering. De meest voorkomende bijwerkingen waren vermoeidheid, misselijkheid, hoofdpijn, hypokaliëmie, gewrichtspijn, braken, oedeem, en endometriumverdikking bij vrouwen.43
Conclusie
Omwille van de hoge morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt door hypercortisolisme, zouden doeltreffende geneesmiddelen beschikbaar moeten zijn om de ziekte onder controle te houden wanneer chirurgie niet curatief is. De thans beschikbare geneesmiddelen met een werking op de bijniersteroïdogenese zijn zeer nuttig, maar verlies van werkzaamheid of bijwerkingen veroorzaken vaak problemen bij het gebruik op lange termijn. Nieuwe centraal werkende geneesmiddelen die momenteel worden getest, maken mogelijk een beter gebruik op lange termijn mogelijk, maar lijken nog steeds niet ideaal te zijn. Een beter begrip van de biologische en moleculaire karakteristieken van deze tumoren, en de karakterisering van elke individuele tumor, zou de ontwikkeling van meer selectieve geneesmiddelen in de toekomst mogelijk moeten maken.
Belangenconflicten
De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.