TEXT
Beschrijving
De activering van T-lymfocyten, zowel in vivo als in vitro, induceert expressie van CD69. Deze molecule, die de eerste induceerbare glycoproteïne op celoppervlak blijkt te zijn die tijdens lymfoïde activering wordt verworven, is betrokken bij lymfocytenproliferatie en functioneert als signaaltransmitterende receptor in lymfocyten, natural killer (NK) cellen, en bloedplaatjes (Cambiaggi et al., 1992).
Klonen en expressie
Lopez-Cabrera et al. (1993) identificeerden een cDNA voor CD69 met een open leesraam dat een 199-aminozuur eiwit van type II membraantopologie voorspelt. De CD69-kloon hybridiseerde tot een 1,7-kb mRNA-soort die snel werd geïnduceerd en afgebroken na lymfocytenstimulatie, consistent met de aanwezigheid van snelle afbraaksignalen in de 3-prime untranslated regio. Onderzoek naar de homologie van de eiwitsequentie toonde aan dat CD69 lid is van dezelfde superfamilie van type II transmembraanreceptoren als natural killer cell lectine (NKG2; 161555), dat ook op chromosoom 12 is gekarteerd.
Gen Functie
Shiow e.a. (2006) toonden aan dat behandeling met de interferon-alfa/bèta (IFN-alfa/bèta; 147660, 147640) inducer polyinosine polycytidylzuur het uittreden van lymfocyten uit lymfoïde organen remde door een mechanisme dat gedeeltelijk lymfocyten-intrinsiek was. Het transmembraan C-type lectine CD69 werd snel geïnduceerd en CD69-nul cellen werden slecht vastgehouden in lymfoïde weefsels na behandeling met polyinosine polycytidinezuur of infectie met lymfocytair choriomeningitis virus. Voor het uittreden van lymfocyten is sfingosine-1-fosfaatreceptor-1 (S1P1; 601974) nodig, en IFN-alfa/beta remde de lymfocytenresponsiviteit op S1P1. CD69-nulcellen behielden daarentegen de S1P1-functie na blootstelling aan IFN-alfa/beta. In coexpressie-experimenten remde CD69 de S1P1 chemotactische functie en leidde tot downmodulatie van S1P1. In een reporter assay leidde crosslinking tot co-crosslinking en activatie van een CD69/CD3-eta chimera. CD69 coimmunoprecipiteerde met S1P1 maar niet met de verwante receptor S1P3 (601965). Shiow et al. (2006) concludeerden dat CD69 een complex vormt met S1P1 en dit negatief reguleert en dat het stroomafwaarts van IFN-alfa/beta, en mogelijk andere activerende stimuli, functioneert om lymfocytenretentie in lymfoïde organen te bevorderen.
Cambiaggi et al. (1992) produceerden en karakteriseerden interspecies somatische celhybriden tussen menselijke geactiveerde rijpe T-cellen en muis BW5147 thymoma-cellen. In de hybriden werd een preferentiële segregatie van menselijke chromosomen waargenomen. Zij vonden in de klonen een coexpressie van CD4 (186940) en CD69-antigenen. Moleculaire en karyotypische studies van de hybriden toonden aan dat de locus die codeert voor CD69 zich op humaan chromosoom 12 bevindt, evenals die voor CD4. Hoewel de expressie van CD69-antigeen een vroege gebeurtenis is na activering van T-lymfocyten en snel afneemt bij afwezigheid van exogene stimuli, was de expressie in de hybriden die zij ontwikkelden constitutief, vergelijkbaar met wat wordt aangetroffen in vroege thymocytenprecursors en rijpe thymocyten. Deze bevinding suggereerde een dominante invloed van het van de thymus afgeleide tumorcelgenoom van de muis op de controle van de constitutieve expressie van CD69.
Met behulp van somatische cel-hybride DNA-analyse en fluorescentie-in situ hybridisatie wezen Lopez-Cabrera et al. (1993) het CD69-gen toe aan 12p13-p12.
Diermodel
Sancho et al. (2003) analyseerden een model van collageen-geïnduceerde artritis in wildtype en Cd69-deficiënte muizen en ontdekten dat Cd69 -/- muizen een hogere incidentie en ernst van artritis vertoonden, met verergerde T- en B-cel immuunreacties op type II collageen. De niveaus van transformerende groeifactor-bèta-1 (TGFB1; 190180) en TGFB2 (190220), die fungeren als beschermende stoffen bij door collageen veroorzaakte artritis, waren verlaagd in de ontstekingshaarden van Cd69-nulmuizen, hetgeen correleerde met een toename van pro-inflammatoire cytokines. Plaatselijke injectie van blokkerende anti-TGF-antilichamen verhoogde de ernst van de artritis en de pro-inflammatoire cytokine-mRNA-niveaus bij Cd69 wildtype muizen, maar niet bij null muizen. Sancho e.a. (2003) concludeerden dat CD69 een negatieve modulator van autoimmuunreactiviteit en ontsteking is via de synthese van TGFB1, een cytokine dat op zijn beurt de productie van diverse pro-inflammatoire mediatoren downreguleert.
Esplugues et al. (2003) constateerden een sterk verminderde groei van MHC klasse I-deficiënte tumoren bij Cd69 -/- muizen in vergelijking met wildtype muizen. De versterkte antitumorrespons werd geassocieerd met een verhoogde lokale accumulatie van T- en NK-lymfocyten en proinflammatoire cytokines en een verlaagde Tgfb-productie. Behandeling met anti-NK cel antilichamen herstelde het vermogen van tumoren om te groeien in Cd69 -/- muizen. Een verhoogde belemmering van tumorgroei trad op bij muizen met een tekort aan zowel Cd69 als Rag2 (179616). Esplugues et al. (2003) concludeerden dat CD69 een negatieve regulator van antitumorresponsen is.