OMIM Entry – # 203800 – ALSTROM SYNDROME; ALMS

TEXT

Een nummerteken (#) wordt bij deze entry gebruikt omdat er aanwijzingen zijn dat het Alstrom-syndroom (ALMS) wordt veroorzaakt door een homozygote of samengestelde heterozygote mutatie in het ALMS1-gen (606844) op chromosoom 2p13.

Alstrom syndroom is een autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door progressieve cone-rod dystrofie die leidt tot blindheid, perceptief gehoorverlies, obesitas bij kinderen geassocieerd met hyperinsulinemie, en type 2 diabetes mellitus. Gedilateerde cardiomyopathie treedt bij ongeveer 70% van de patiënten op tijdens de kinderjaren of de adolescentie. Nierfalen, pulmonale, lever- en urologische disfunctie worden vaak waargenomen, en systemische fibrose ontwikkelt zich met de leeftijd (samenvatting door Collin et al., 2002; Marshall et al., 2007).

Hoewel deze aandoening veel gelijkenissen vertoont (retinitis pigmentosa, doofheid, zwaarlijvigheid, en diabetes mellitus) met het Bardet-Biedl syndroom (209900), is er geen mentale afwijking, polydactylie, of hypogonadisme (Alstrom et al., 1959). De retinale laesie veroorzaakt nystagmus en vroeg verlies van het centrale gezichtsvermogen in tegenstelling tot verlies van het perifere gezichtsvermogen eerst, zoals in andere pigmentaire retinopathieën.

Weinstein et al. (1969) beschreven de toestand van 2 broers met een aandoening die volgens hen “lijkt op die welke door Alstrom en zijn medewerkers is beschreven”. Ondanks de aanwezigheid van kleine testikels en verhoogde gonadotropinespiegels in de urine, waren de secundaire geslachtskenmerken normaal. Geassocieerde bevindingen waren blindheid, doofheid, zwaarlijvigheid, en verscheidene metabole afwijkingen waaronder hyperurikemie en verhoogd serum triglyceride en pre-bèta-lipoproteïne. Warren e.a. (1987) gaven een follow-up van de broers die door Weinstein e.a. (1969) werden gerapporteerd. Beiden ontwikkelden manifestaties van gedilateerde cardiomyopathie op ongeveer dezelfde leeftijd, 36 en 37 jaar. Myocardiale fibrose werd aangetoond bij autopsie en bij myocardiale biopsie; er werd niet genoeg coronaire hartziekte gevonden om de hartziekte te verklaren.

Charles et al. (1990) beschreven het syndroom van Alstrom bij de nakomelingen van een echtpaar dat verwant was als eerste neven en nichten in de eerste graad.

Connolly et al. (1991) beschreven een 11-jarig meisje uit een geïsoleerde mennonitische gemeenschap in Brits Columbia dat, naast pigmentaire retinopathie, sensorineurale doofheid, zwaarlijvigheid, diabetes mellitus type II, hyperlipidemie, en acanthosis nigricans, chronische actieve hepatitis ontwikkelde op de leeftijd van 8 jaar. Deze aandoening komt ongebruikelijk vaak voor bij Franse Acadiërs, zowel die in Yarmouth County, Nova Scotia, als in Louisiana, waar het syndroom mogelijk is verward met het syndroom van Bardet-Biedl. Zie later voor een beschrijving van Acadische gevallen (Marshall et al., 1997).

Alter en Moshang (1993) beschreven een 11,5-jarige jongen en zijn 9- en 10-maanden oude zus met de ziekte van Alstrom. Beiden hadden een tekort aan groeihormoon, zoals bleek uit een gebrekkige reactie op provocatieve tests en uit lage concentraties in frequente nachtelijke monsters van serumgroeihormoon. De patiënten hadden echter een gevorderde botleeftijd, een normale vroege groei en normale concentraties van IGF1. Glucosetolerantietests toonden duidelijke verhogingen van insuline en glucose-intolerantie aan die consistent waren met insulineresistentie. Naast vroege pigmentaire degeneratie van het netvlies en neurosensorisch gehoorverlies en zwaarlijvigheid, had de jongen acanthosis nigricans. Beiden hadden een normale intelligentie.

Cohen en Kisch (1994) beschreven 2 zussen en een broer met een mogelijke variantvorm van het Alstrom-syndroom. De 3 broers en zussen onderzocht door Cohen en Kisch (1994) en een vierde broer die niet beschikbaar was voor studie vertoonden de kenmerken die in de oorspronkelijke beschrijving van het syndroom (retinale degeneratie, diabetes mellitus, en neurale doofheid), maar alle hadden onset veel later dan in eerder gerapporteerde patiënten en alle waren vruchtbaar, produceren van normale nakomelingen, in tegenstelling tot de verklaring van Millay et al. (1986) die, na 15 gevallen van het Alstrom syndroom te hebben bekeken, stelden dat “geen enkele patiënt met de ziekte van Alstrom, man of vrouw, zich ooit heeft kunnen voortplanten”. In nauw bestudeerde gevallen werd de diagnose van diabetes voorafgegaan door of viel samen met neuropathische klachten, wat mogelijk een verband legt tussen de zenuwdoofheid en een gemeenschappelijke kwetsbaarheid van het zenuwstelsel binnen dit syndroom. Insulineresistentie werd gesuggereerd door verhoogde nuchtere insulinespiegels. De getroffen man werd hypergonadal op latere leeftijd, consistent met laat begin van componenten van het syndroom.

Aynaci et al. (1995) beschreven diabetes insipidus in associatie met het syndroom van Alstrom bij een 16-jarige mannelijke patiënt. Een broer of zus die waarschijnlijk was aangedaan, overleed op 3-jarige leeftijd. Kenmerken van het Alstrom syndroom waren blindheid vanaf jonge leeftijd, met atrofie van het netvlies, ernstige zwaarlijvigheid, en diabetes mellitus.

Awazu et al. (1997) beschreven leverfunctiestoornissen bij een broer en zus met het Alstrom syndroom. De broer ontwikkelde op 29-jarige leeftijd een verhoging van leverenzymen. Leverbiopsie toonde leververvetting, lymfocytaire infiltratie, en necrose. De zus had verhoogde gamma-glutamyltransferase (137181) niveaus vanaf de leeftijd van 10 jaar. Ze ontwikkelde ascites, slokdarm varices, en splenomegalie in haar twintiger jaren. Ze stierf op 26-jarige leeftijd en autopsie bevestigde de aanwezigheid van cirrose. Awazu et al. (1997) vonden meldingen van 2 Japanse patiënten met het Alstrom syndroom die levercirrose hadden. Leverbetrokkenheid bij het Alstrom syndroom lijkt voor het eerst te zijn beschreven door Connolly et al. (1991).

Marshall et al. (1997) beschreven een groot Acadisch geslacht met 8 patiënten met het Alstrom syndroom, variërend in leeftijd van 4 tot 26 jaar op het moment van klinische beoordeling. De getroffen personen kwamen uit 5 kernfamilies binnen deze verwantschap en waren afstammelingen van een gemeenschappelijk voorouderpaar. Het enkele voorouderpaar werd gedeeld door alle 10 ouders van de 5 broers en zussen. Het fenotype omvatte vroegtijdige retinopathie, progressief sensorineuraal gehoorverlies, truncale obesitas en acanthosis nigricans. Bovendien werden hyperinsulinemie en hypertriglyceridemie met normale cholesterolwaarden waargenomen bij de meeste onderzochte getroffen personen. Niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus (NIDDM) en groeiachterstand bleken leeftijdsgebonden manifestaties te zijn die na de adolescentie optraden. Jongere getroffen kinderen waren niet duidelijk hyperglycemisch en hadden een normale of bovengemiddelde lengte voor hun leeftijd. Van de 8 kinderen hadden er 4 scoliose, 2 hadden infantiele cardiomyopathie gehad, 2 waren hypothyroïd, 1 had lever disfunctie en was hypertensief, en 4 ontwikkelden astma. Zeven van de 8 vertoonden een ontwikkelingsachterstand. Alle onderzochte personen vertoonden een gevorderde botleeftijd. Marshall et al. (1997) bekeken 49 gevallen van het Alstrom syndroom die gemeld waren sinds de eerste beschrijving door Alstrom et al. (1959). De grote stamboom waaruit de 8 individuen voortkwamen bevatte tenminste 10 andere gevallen van het Alstrom syndroom. Leden van de verwantschap waren eerder gerapporteerd door Tremblay et al. (1993). De patiënten beschreven door Alter en Moshang (1993) waren ook van deze verwantschap. Marshall et al. (1997) gaven een nuttige ’tijdlijn’ (hun Figuur 3) voor de klinische manifestaties die consistent werden gezien en bevindingen die aanwezig zijn bij sommige maar niet alle patiënten met het Alstrom syndroom naarmate de leeftijd vordert.

Michaud et al. (1996) beschreven de natuurlijke geschiedenis van het Alstrom syndroom bij 8 patiënten die 2 tot 22 jaar werden gevolgd. Vijf patiënten in 4 families werden gezien tussen de leeftijd van 3 weken en 4 maanden met gedilateerde cardiomyopathie, een voorheen niet herkend kenmerk van het syndroom. Fotofobie en nystagmus werden voor het eerst gedocumenteerd tussen de leeftijd van 5 en 15 maanden. Elektroretinogram (ERG) toonde aanvankelijk een ernstige beschadiging van de kegeltjes met een milde (2 van de 8) of geen (6 van de 8) betrokkenheid van de staafjes. Herhaalde ERG’s, verkregen tussen de leeftijd van 9 en 22 jaar bij 4 patiënten, toonden uitgedoofde staaf- en kegelresponsen. Zwaarlijvigheid ontwikkelde zich in de kindertijd bij 7 patiënten, bij 3 vóór de leeftijd van 2 jaar. Gehoorverlies (5 van 8) en diabetes/glucose-intolerantie (4 van 8) werden gediagnosticeerd tegen het einde van het eerste of tijdens het tweede decennium.

Russell-Eggitt et al. (1998) stelden dat er sinds 1959 37 gevallen van het Alstrom syndroom in de wereldliteratuur waren gerapporteerd. Zij bekeken de klinische kenmerken van 22 gevallen, de grootste serie tot dan toe, en vergeleken deze met die van het syndroom van Bardet-Biedl (209900). De 22 patiënten waren in de voorafgaande 10 jaar opgenomen geweest in het Great Ormond Street Hospital for Children in Londen. Opmerkelijk was dat 18 van de 22 gevallen infantiele cardiomyopathie hadden. Russell-Eggitt et al. (1998) wezen erop dat er in hun instelling een bias was in de richting van jongere patiënten en vooral die met pathologie zoals cardiomyopathie. Het Alstrom syndroom op de kinderleeftijd is moeilijk te herkennen zonder de ontwikkeling van infantiele cardiomyopathie. De aandoening wordt vaak pas herkend wanneer diabetes mellitus ontstaat in het tweede of derde decennium. Er is een ernstige infantiele retinale dystrofie. Het ERG is afwezig of verzwakt met een beter behouden staaf- dan kegelfunctie. De retinale dystrofie is progressief, met een gezichtsscherpte van 6/60 of minder op de leeftijd van 10 jaar en geen licht perceptie op de leeftijd van 20 jaar. De diagnose Alstrom-syndroom moet worden overwogen bij infantiele kegel- en staafretinale dystrofie, vooral als het gewicht boven het 90e percentiel ligt (zoals in 16 van de 18 gevallen) of als er infantiele cardiomyopathie is.

Quiros-Tejeira et al. (2001) meldden een patiënt met het Alstrom syndroom met aanwijzingen voor uitgebreide leverziekte, gediagnosticeerd op 5-jarige leeftijd, die vervolgens acuut leverfalen ontwikkelde en op 8-jarige leeftijd overleed. Zij opperden de mogelijkheid van een mitochondriaal defect bij deze aandoening.

Ozgul et al. (2007) rapporteerden 3 Turkse zusters met Alstrom syndroom die gedurende 20 jaar klinisch waren gevolgd. Allen hadden vroeg ontstane netvliesdegeneratie zonder lichtwaarneming, cataract, truncal obesitas, hyperlipidemie, alopecia, en hyperostosis frontalis interna. Andere kenmerken waren licht verhoogd serum cortisol, nierfalen, oligomenorrhea, recidiverende longinfecties, insulineresistentie, en hepatomegalie. Allen hadden urologische anomalieën, waaronder vernauwingen van de ureteropelvische verbindingen en misvormingen van het kelksysteem. Nierbiopsie bij 1 patiënt toonde mesangiale proliferatieve glomerulopathie met hyaliene arteriosclerose en milde interstitiële fibrose. Twee patiënten ontwikkelden een perceptief gehoorverlies. De leeftijd bij het ontstaan van diabetes, blindheid en nierfalen verschilde tussen de meisjes, wat de invloed van andere genen of omgevingsfactoren suggereert. Ongewone kenmerken waren pes planus, gingivitis, licht geelbruin verkleurd glazuur op de voorste tanden, multinodulaire struma, en de structurele nierafwijkingen.

Marshall et al. (2007) stelden dat ongeveer 450 gevallen van het Alstrom syndroom waren gediagnosticeerd sinds de aandoening voor het eerst werd beschreven in 1959. Zij bespraken de klinische kenmerken, de diagnostische criteria en de behandeling van de aandoening.

Khan et al. (2015) beschreven de klinische oculaire kenmerken van 19 opeenvolgende kinderen in een retrospectieve case-serie (2010-2014) voordat ze werden gediagnosticeerd met het Alstrom-syndroom. Bij alle kinderen, verwezen op de leeftijd van 2 tot 18 jaar (mediaan, 3 jaar), werd opgemerkt dat ze nystagmus hadden in de eerste levensmaanden, significante fotofobie binnen het eerste levensjaar, en symmetrische hyperopie bij presentatie (3,50-8,00 dioptrieën; mediaan 5,5). Twaalf werden gezien op de leeftijd van 2 tot 3 jaar, op welk moment de meeste een normaal of bijna normaal fundus uiterlijk hadden. ERGs, altijd opneembaar op deze leeftijd (en tot de leeftijd van 7 jaar), toonden kegel-staaf disfunctie, vaak met een bijna electronegatieve golfvorm. Kinderen ouder dan 7 jaar hadden retinale pigment epithelium mottling, typisch zonder intraretinale pigment migratie, bull’s eye maculopathie, waxy disc pallor, en niet registreerbare ERGs. Bilateraal posterieur subcapsulair cataract werd waargenomen bij 5 oudere kinderen, in de leeftijd van 12 tot 16 jaar. Bij de eerste presentatie hadden 11 van de 19 kinderen een of meer extraoculaire kenmerken die typisch zijn voor het Alstrom-syndroom (obesitas niet meegerekend), maar 8 van de 19 hadden alleen oogheelkundige bevindingen (obesitas niet meegerekend).

Vanuit de stamboomgegevens van Alstrom et al. (1959) leek autosomaal recessieve overerving waarschijnlijk. Goldstein en Fialkow (1973) concludeerden dat autosomaal recessieve overerving onbetwistbaar is. Zij beschreven 3 aangetaste zussen en wezen erop dat een langzaam progressieve chronische nefropathie en acanthosis nigricans kenmerken zijn. Diabetes mellitus is bij deze aandoening het gevolg van resistentie tegen de werking van insuline. Vermoed wordt dat de doelorganen niet reageren op de werking van andere polypeptidehormonen, waaronder vasopressine en gonadotrofinen.

Rudiger e.a. (1985) toonden aan dat bij het Alstrom-syndroom gekweekte fibroblasten een normale insuline-receptorbinding hebben en een normale stimulering door insuline van zowel de glucose-opname, een vroeg effect, als van de RNA-synthese, een laat effect.

Lee et al. (2009) beschreven een 18 maanden oude Taiwanese jongen met het Alstrom-syndroom, bij wie zij een 19-bp deletie in exon 16 van het ALMS1-gen identificeerden die eerder was gevonden in een andere Taiwanese familie met het Alstrom-syndroom (Marshall et al., 2007). De jongen, die zwaarlijvig was maar normale insuline- en glucosespiegels had op de leeftijd van 9 maanden, werd begonnen met calorierestrictie; gedurende de volgende 9 maanden daalde zijn body mass index van 25,0 tot 20,7 en op de leeftijd van 18 maanden bleven zijn insuline- en glucosespiegels normaal. Lee et al. (2009) suggereerden dat hyperinsulinemie een secundaire gebeurtenis is bij het Alstrom-syndroom die met een vroege behandeling kan worden voorkomen.

Als resultaat van een linkage studie in een grote Franse Acadische stamboom met Alstrom syndroom en vanwege aanwijzingen voor founder effect, waren Collin et al. (1997) in staat om homozygositeit mapping te gebruiken om de ziektelocus te identificeren. In een genoombrede screening werd haplotype-deling voor een regio op chromosoom 2 waargenomen bij alle getroffen individuen. Tweepunts-koppelingsanalyse resulteerde in een maximale lod-score van 3,84 bij theta = 0,00 voor marker D2S292. Door aanvullende markers te testen werd het ziektegen gelokaliseerd in een gebied van 14,9 cM op 2p14-p13 (zie figuur 3 van Collin et al., 1997). In een Noord-Afrikaanse familie in Algerije verfijnden Macari et al. (1998) de lokalisatie van de locus van het Alstrom syndroom tot 2p13-p12, waardoor het genetische interval werd teruggebracht tot 6,1 cM. Collin et al. (1999) bevestigden de kartering naar 2p13 door een koppelingsstudie uit te voeren in 12 bijkomende families. Een maximale 2-punts lod score van 7.13 (theta = 0.00) voor marker D2S2110 en een maximale cumulatieve multipoint lod score van 9,16 voor marker D2S2110 werden waargenomen. Meiotische recombinatie lokaliseerde de kritieke regio die de ALMS1-locus bevat in een interval van 6,1 cm dat geflankeerd wordt door de markers D2S327 en D2S286.

In getroffen leden van 6 niet-verwante families met Alstrom syndroom, identificeerden Collin et al. (2002) homozygote of samengestelde heterozygote mutaties in het ALMS1 gen (zie, b.v., 606844.0001-606844.0003). De auteurs suggereerden dat het ALMS1 gen waarschijnlijk interageert met genetische modifiers, aangezien subsets van getroffen personen bijkomende kenmerken vertonen zoals gedilateerde cardiomyopathie (Michaud et al., 1996), lever disfunctie (Connolly et al., 1991), hypothyroïdie (Charles et al., 1990), mannelijk hypogonadisme, korte gestalte, en milde tot matige ontwikkelingsachterstand, en met secundaire complicaties die normaal geassocieerd worden met type II diabetes, zoals hyperlipidemie en atherosclerose.

Hearn e.a. (2002) bestudeerden een persoon met het Alstrom-syndroom die een familiaire gebalanceerde wederkerige chromosoomtranslocatie had waarbij de eerder geïmpliceerde kritieke regio van Alstrom betrokken was: 46,XY,t(2;11)(p13;q21)mat. Zij stelden dat dit individu een samengestelde heterozygoot was, drager van één kopie van het gen dat door de translocatie was verstoord en de andere kopie die door een intragene mutatie was verstoord. Zij brachten het 2p13 breekpunt op het maternale allel in kaart op een genomisch fragment van 1.7 kb dat exon 4 en het begin van exon 5 van het ALMS1 gen bevatte; in de paternale kopie van het gen ontdekten zij een frameshift mutatie. In 7 getroffen families ontdekten Hearn et al. (2002) 6 verschillende truncerende mutaties in het ALMS1-gen (zie bijv. 606844.0004-606844.0006). Hearn et al. (2002) verklaarden dat ALMS1 het eerste autosomaal recessieve menselijke ziektegen was dat werd geïdentificeerd als resultaat van een gebalanceerde wederkerige translocatie.

Marshall et al. (2007) identificeerden in totaal 79 mutaties in het ALMS1-gen, waaronder 55 nieuwe mutaties, bij 250 personen met een klinische diagnose van het Alstrom-syndroom uit 206 niet-verwante bloedlijnen. Er waren 32 mutaties in exon 16, 19 mutaties in exon 10, en 17 mutaties in exon 8, wat suggereert dat deze gebieden mutatie hotspots vertegenwoordigen. Het meest voorkomende allel was een 1-bp deletie (10775delC; 606844.0003), geïdentificeerd in 12% van de gemuteerde allelen. Gemeenschappelijke haplotypen werden waargenomen bij rassen van Engelse afkomst die dit allel droegen, wat een founder effect suggereert. Een genotype-fenotype correlatie analyse in een subset van 58 patiënten vond een trend voor ziekte-veroorzakende varianten in exon 16 en een ernstiger fenotype. Deze patiënten hadden vaak netvliesdegeneratie voor de leeftijd van 1 jaar (p = 0,02), urologische disfunctie (p = 0,02), gedilateerde cardiomyopathie (p = 0,03), en diabetes (p = 0,03). Er werd een significant verband gevonden tussen wijzigingen in exon 8 en afwezige, milde, of vertraagde nierziekte (p = 0,0007).

In 3 Turkse zussen met het Alstrom syndroom, identificeerden Ozgul et al. (2007) een homozygote mutatie in het ALMS1 gen (606844.0007).

In 2 neven en nichten met Alstrom syndroom van een consanguine Turkse stamboom, identificeerden Taskesen et al. (2012) homozygositeit voor insertie van een nieuw Alu retrotransposon in exon 16 van het ALMS1 gen (606844.0008). De ernstig getroffen mannelijke proband was volledig blind en had bilateraal sensorineuraal gehoorverlies, truncal obesitas, korte gestalte, milde hypertensie, hypogonadisme, insulineresistentie, hyperinsulinemie, type 2 diabetes mellitus, hyperlipidemie, subklinische hypothyreoïdie, linkerventrikel hypertrofie, hepatosplenomegalie, en nierfalen; hij overleed op 14-jarige leeftijd aan meervoudig orgaanfalen na een episode van acute gastro-enteritis. Hij had 4 oudere broers die binnen het eerste levensjaar aan onbekende oorzaken waren overleden. Zijn nichtje van 6 ontwikkelde gezichtsverlies en zwaarlijvigheid in de vroege kinderjaren en had hypertriglyceridemie maar verder normale lever-, long-, hart- en nierfuncties en een normaal gehoor. Zij had een oudere broer die op de leeftijd van 6 maanden aan onbekende oorzaken was overleden. Het ALMS1(Alu) allel werd gedetecteerd in 2 (6,9%) van 29 niet-aangedane personen uit hetzelfde Turkse dorp als de aangetaste stamboom, maar werd niet gevonden in 50 niet-verwante Turkse controles. Geen klinische kenmerken die consistent zijn met het syndroom van Alstrom waren gemeld in de vorige generaties van de stamboom, en er werden geen andere getroffen personen geïdentificeerd in het dorp.

Uitsluitingsstudies

Collin et al. (1999) sloten het transformerende groeifactor-alfa-gen (190170) uit als een kandidaat voor het Alstrom-syndroom.

Collin et al. (2005) genereerden een muismodel van het Alstrom-syndroom met behulp van een ES-cellijn met een Alms1-gen. Alms1 -/- muizen ontwikkelden kenmerken die vergelijkbaar zijn met menselijke patiënten met ALMS, waaronder obesitas, hypogonadisme, hyperinsulinemie, netvlies dysfunctie, en laat gehoorverlies. Insulineresistentie en een verhoogd lichaamsgewicht werden zichtbaar op de leeftijd van 8 tot 12 weken, terwijl hyperglykemie zich manifesteerde op de leeftijd van 16 weken. Alms1 -/- muizen vertoonden abnormale auditieve hersenstam reacties na de leeftijd van 8 maanden. Verminderde kegel ERG b-golf respons werd vroeg waargenomen, gevolgd door degeneratie van de fotoreceptorcellen. Elektronenmicroscopie toonde accumulatie van intracellulaire vesikels in de binnenste segmenten van de fotoreceptoren, terwijl immunohistochemische analyse mislokalisatie van rhodopsine (RHO; 180380) naar de buitenste kernlaag aantoonde. Collin et al. (2005) suggereerden dat ALMS1 een rol zou kunnen spelen in de intracellulaire trafficking.

Li et al. (2007) bestudeerden een muismodel van het Alstrom-syndroom waarin het Alms1-eiwit voortijdig werd beëindigd bij 2.130 aminozuren. Primaire fibroblasten en niercellen van homozygoot gemuteerde muizen brachten zowel mutant mRNA als mutant eiwit tot expressie, en ze vertoonden normale primaire cilia en normale lokalisatie van het mutant eiwit. Homozygoot gemuteerde muizen namen sneller in gewicht toe dan wildtype muizen door een verhoogde vetmassa, en ze hadden een abnormale lipidenchemie in het bloed, gebrekkige spermavorming, en gebrekkig rhodopsine transport in het netvlies. Op de leeftijd van 6 maanden ontwikkelden homozygote mutante muizen meerdere verwijde corticale tubuli, en oudere dieren vertoonden verlies van cilia uit proximale tubuli van de nieren, wat gepaard ging met foci van apoptose of proliferatie.