OMIM Entry – # 302060 – BARTH SYNDROME; BTHS

TEXT

Een nummerteken (#) wordt bij deze entry gebruikt omdat het Barth-syndroom, ook bekend als 3-methylglutaconzuururie type II (MGCA2), wordt veroorzaakt door een mutatie in het tafazzin-gen (TAZ; 300394) op chromosoom Xq28.

Barth syndroom (BTHS) is een X-gebonden ziekte die conventioneel wordt gekenmerkt door gedilateerde cardiomyopathie (CMD) met endocardiale fibroelastose (EFE), een overwegend proximale skeletale myopathie, groeivertraging, neutropenie en organische acidurie, met name overmaat 3-methylglutaconzuur. Minder bekende kenmerken van de ziekte zijn hypertrofische cardiomyopathie, geïsoleerde linker ventrikel noncompactie (LVNC), ventriculaire aritmie, motorische vertraging, slechte eetlust, vermoeidheid en inspanningsintolerantie, hypoglykemie, melkzuurose, hyperammonemie, en een dramatische late inhaalgroei na een groeiachterstand gedurende de kindertijd (samenvatting door Steward et al., 2010).

Voor een fenotypische beschrijving en een bespreking van genetische heterogeniteit van 3-methylglutaconzuururie, zie MGCA type I (250950).

Barth et al. (1981, 1983) beschreven een grote Nederlandse stamboom met X-gebonden overerving van een aandoening die wordt gekenmerkt door gedilateerde cardiomyopathie, neutropenie, skeletmyopathie, en abnormale mitochondriën. Bij elektronenmicroscopie vertoonden de mitochondriën concentrische, dicht opeen gepakte cristae en af en toe inclusielichamen.

Hodgson et al. (1987) dachten dat dezelfde aandoening aanwezig was in de familie die zij rapporteerden, waarin veel mannetjes in ten minste 3 generaties en 7 verwantschappen verbonden via vrouwtjes stierven tussen de leeftijd van 3 dagen en 31 maanden aan sepsis als gevolg van agranulocytose of aan hartfalen. Zwakte van de skeletspieren met sparing van de extraoculaire en bulbar spieren werd waargenomen. Granulocytopenie werd reeds gevonden bij navelstrengbloedmonsters. Differentiatie in het beenmerg was gestopt in het myelocyten stadium. Geen van de jongens had een grove structurele hartafwijking. Endocardiale fibroelastose werd gedocumenteerd in 2, en in 1 van deze, elektronenmicroscopie toonde afwijking van mitochondriën.

Hodgson et al. (1987) suggereerden ook dat de familie gerapporteerd door Neustein et al. (1979) dezelfde aandoening had. Neustein et al. (1979) toonden abnormale mitochondriën aan bij elektronenmicroscopisch onderzoek van een transvasculaire endomyocardiale biopsie van een zuigeling met cardiomyopathie en chronisch congestief hartfalen. Bij autopsie werden soortgelijke abnormale mitochondriën gezien in skeletspieren, lever en nieren. Bij 3 andere mannen in 2 verwantschappen van neef en nicht of neef in de eerste graad werden bij autopsie endocardiale fibroelastose en, bij elektronenmicroscopie, abnormale mitochondriën gezien. Een heterozygoot vertoonde geen afwijkingen op skeletspierbiopsie. Er werd geen melding gemaakt van neutropenie bij de aangetaste mannen.

Ino et al. (1988) meldden gevallen van gedilateerde cardiomyopathie, korte gestalte, en abnormaal carnitinemetabolisme.

Fixler et al. (1970) beschreven 4 mannen in 3 broers en zussen, verwant via de vrouwen, met de gecontracteerde vorm van endocardiale fibroelastosis, die vaak geassocieerd wordt met misvormingen van het hart. De aangetaste mannetjes stierven aan hartfalen in de eerste levensjaren. Lindenbaum et al. (1973) beschreven een Brits ras waarin 2 mannetjes over 2 generaties met endocardiale fibroelastosis voorkwamen. De steller en een mannelijk achterneefje van zijn moeder stierven in hun kinderjaren aan ‘hartproblemen’. Autopsies op beiden bevestigden het primaire gedilateerde type van endocardiale fibroelastose. De ene had geen andere aangeboren afwijkingen; de andere had een hypoplastische linker nier. Verscheidene andere mannetjes van dit geslacht stierven voor de leeftijd van 2 jaar. Dit patroon van overerving, samen met de bevindingen van Fixler et al. (1970), suggereerden X-gebonden transmissie. Westwood et al. (1975) beschreven een familie met een stamboom die consistent was met X-gebonden recessieve overerving bij 3 mannetjes in opeenvolgende generaties.

Kelley et al. (1989, 1991) werkten het klinisch beeld van deze aandoening uit op basis van 7 getroffen jongens uit 5 niet-verwante families met gedilateerde cardiomyopathie, groeiachterstand, neutropenie, en aanhoudend verhoogde urinegehaltes van 3-methylglutaconaat, 3-methylglutaraat, en 2-ethylhydracrylaat. Het klinisch beloop van de aandoening werd gekenmerkt door ernstige of dodelijke hartaandoeningen en recidiverende infecties tijdens de zuigelingenjaren en de vroege kinderjaren, maar relatieve verbetering in de latere kinderjaren. De initiële presentatie van het syndroom varieerde van congenitale gedilateerde cardiomyopathie tot infantiel congestief hartfalen tot geïsoleerde neutropenie zonder klinisch bewijs van hartziekte. De uitscheiding van 3-methylglutaconaat en 3-methylglutaraat bleek onafhankelijk te zijn van het metabolisme van leucine, de veronderstelde precursor van deze organische zuren. Chitayat et al. (1992) noemden deze vorm van 3-methylglutaconzuururie type II.

Orstavik et al. (1993) rapporteerden 3 families met mogelijke X-gebonden congestieve cardiomyopathie geassocieerd met specifieke afwijkingen van de mitochondriën. De hartafwijking presenteerde zich als endocardiale fibroelastosis met neonatale dood bij 2 broers in 1 familie en als hartfalen en dood in de zuigelingenperiode bij 2 broers in de andere 2 families. In 1 familie was mogelijk ook een oom van moederszijde aangedaan. Pyodermie en neutropenie werden gemeld in 1 van de jongens. Elektronenmicroscopie van de hartspier toonde verhoogde aantallen mitochondriën en abnormale mitochondriale kristalcondensaties en parakristallijne insluitsels in alle broers en zussen.

Ades et al. (1993) bestudeerden een grote Australische familie zonder bekende Nederlandse voorouders waarin aangedane mannetjes over 3 generaties gedilateerde cardiomyopathie, korte gestalte, en neutropenie hadden. De leeftijd bij diagnose varieerde van 6 weken tot 10 jaar, met een maximale overlevingsleeftijd van 10 jaar en 3 maanden. Klinische details waren beschikbaar voor 6 jongens, 4 overleden en 2 levend. Cardiomyopathie en progressieve groeiachterstand met afname van zowel lengte als gewicht in de loop der tijd waren de meest consistente klinische markers van de ziekte. Sommige patiënten vertoonden endocardiale fibroelastosis. Neutropenie was aangeboren en persistent bij 1 jongen, recidiverend bij 2, en eenmaal gedocumenteerd bij een andere. Skeletale myopathie was aanwezig bij 3 jongens en werd aangekondigd door vertraging in de grove motorische ontwikkeling of een abnormaal looppatroon. Eén jongen had klinische perifere neuropathie en complexe neuroophthalmologische verschijnselen, die wijzen op betrokkenheid van de lagere middenhersenen en mogelijk het cerebellum. Ades et al. (1993) merkten op dat ophthalmoplegie een erkende bevinding is bij mitochondriale myopathieën, maar nog niet eerder was gerapporteerd bij patiënten met het Barth syndroom. Bijkomende bevindingen waren talipes equinovarus bij 2 jongens, van wie 1 ook kleine gezichtsafwijkingen had en congenitale pectus excavatum.

Christodoulou et al. (1994) beschreven 6 gevallen van Barth syndroom uit 4 families, waaronder 5 patiënten die nog in leven waren op de leeftijd van 11 maanden, 2 jaar, 5,9 jaar, 6,5 jaar, en 13 jaar. De auteurs merkten op dat de neuromusculaire en cardiovasculaire symptomen en de ernst van de infecties verbeterden met de leeftijd, terwijl de korte gestalte bleef bestaan. Bovendien observeerden zij myopathische gezichten en een nasale kwaliteit van de spraak in hun gevallen. Afwijkingen van organische zuren in de urine en een tekort aan carnitine in het plasma waren inconsistente bevindingen.

Gedeon et al. (1995) rapporteerden een grote Australische familie waarin mannelijke zuigelingen stierven aan congenitale gedilateerde cardiomyopathie. Er was een sterke familiegeschiedenis van onverklaard overlijden bij mannelijke zuigelingen over ten minste 4 generaties in een patroon dat consistent was met X-gebonden recessieve overerving. De dood trad altijd op in de vroege kinderjaren, zonder ontwikkeling van de karakteristieke kenmerken geassocieerd met het Barth syndroom, zoals skelet myopathie, korte gestalte, en neutropenie. Twee van de patiënten hadden ook talipes equinovarus. Oorspronkelijk werd gedacht dat de getroffen leden van deze familie een vorm van gedilateerde cardiomyopathie hadden, die CMD3A werd genoemd.

Bleyl et al. (1997) beschreven de klinische en pathologische bevindingen van een 4-generatie Utah familie waarin 6 mannen werden getroffen door ernstige X-gebonden cardiomyopathie. Consistente bevindingen waren het neonatale begin van ventriculaire disfunctie, vaak gecompliceerd door aritmieën en hartfalen gedurende het eerste jaar. Groeiachterstand werd gezien bij 4 van de patiënten, neutropenie werd gezien bij 2, en 1 patiënt had spierzwakte. Elektrocardiografische bevindingen waren diagnostisch voor geïsoleerde noncompactie van het linker ventrikel myocard (LVNC) (Chin et al., 1990). Echocardiogrammen van de foetus, verkregen tussen 24 en 30 weken zwangerschap bij 3 van de aangetaste mannen, toonden een verwijde linker ventrikel bij 1, maar waren verder niet diagnostisch voor LVNC bij een van de patiënten. Vier van de patiënten stierven tijdens hun kindertijd, 1 had hartfalen op de leeftijd van 8 maanden, en 1 leefde nog na een harttransplantatie op de leeftijd van 9 maanden. De harten van de gestorven of getransplanteerde kinderen vertoonden dilatatie en hypertrofie, met grove, diepe ventriculaire trabeculaties binnen de linker ventrikel, en een prominente endocardiale fibroelastose, kenmerkend voor LVNC. Histologisch toonde het myocard losjes gerangschikte fascikels van myocyten, vooral in de subepicardiale gebieden en meer prominent in de linker ventrikel. In sommige ventriculaire myocyten waren duidelijk langgerekte mitochondriën aanwezig. Met harttransplantatie had een patiënt op het moment van het verslag de leeftijd van 7 jaar bereikt; met agressieve medische behandeling leefde een andere patiënt op de leeftijd van 14 maanden.

Marziliano et al. (2007) meldden een 12-jarige jongen met Barth-syndroom. De jongen had linker ventrikel noncompactie en gedilateerde cardiomyopathie, die werd ontdekt op 3 maanden, skelet myopathie, recidiverende orale aften, en cyclische neutropenie. De linker ventrikel functie verbeterde progressief vanaf de leeftijd van 5 jaar en werd subklinisch en normaal; hij presenteerde zich op de leeftijd van 11 jaar met terugkerende zweren en tekenen van myopathie, waaronder spierzwakte en atrofie. Moleculaire analyse identificeerde een mutatie in het TAZ gen (300394.0012) geërfd van zijn niet getroffen moeder. Hij was ook heterozygoot voor een mutatie in het LDB3-gen (605906), dat wordt geassocieerd met linker ventriculaire noncompactie. De vader en broer van de patiënt waren ook drager van de LDB3-mutatie en hadden aanwijzingen voor trabeculatie van de linkerventrikel op beeldvorming zonder disfunctie. De betekenis van de LDB3-mutatie was onduidelijk.

Hastings et al. (2009) onderzochten 12 patiënten uit 10 families met mutatie-bewezen Barth-syndroom (zie bijv. 300394.0006) en constateerden gelijkenis in de gelaatstrekken van de jongens. Het karakteristieke gezicht was het duidelijkst in de kindertijd en omvatte een lang en breed voorhoofd, een rond gezicht met een prominente kin en volle wangen, grote oren, en diepliggende ogen. De kenmerken werden minder duidelijk in de puberteit en in de volwassenheid, met verlies van de prominentie van de wangen. Het meest opvallende kenmerk was de ontwikkeling van een gynoïde gestalte en vetverdeling tijdens de late puberteitsperiode van “inhaalgroei”.

Steward et al. (2010) meldden dat 6 van 19 Britse families met genetisch en biochemisch bewezen Barth-syndroom (zie bijv. 300394.0006) mannelijk foetaal verlies en doodgeboorten hadden naast ernstige neonatale ziekte of sterfte. In deze families waren er meerdere miskramen van mannelijke foetussen, 9 mannelijke foetussen werden doodgeboren en 14 mannelijke foetussen stierven als pasgeborene of als zuigeling, maar er waren geen miskramen, doodgeborenen of sterfgevallen in de kindertijd van vrouwelijke foetussen. BTHS werd definitief bewezen bij 5 mannetjes met foetaal begin van CMD met of zonder hydrops, endocardiale fibroelastosis, en/of linker ventriculaire noncompactie. Steward et al. (2010) suggereerden dat het Barth-syndroom een ondergewaardeerde oorzaak is van foetale sterfte bij mannen.

Thompson et al. (2016) voerden een multidisciplinair onderzoek uit met 42 patiënten met BTHS, inclusief echocardiogrammen, spierkrachttesten, functionele inspanningscapaciteitstesten, beoordelingen van fysieke activiteit, cardiolipineanalyse, 3-methylglutaconzuuranalyse, en beoordeling van genotypegegevens. Echocardiografie toonde aanzienlijke variabiliteit in cardiale kenmerken. Daarentegen hadden bijna alle patiënten een significant verminderd functioneel inspanningsvermogen. Multivariate analyse onthulde significante verbanden tussen cardiolipine ratio en linker ventriculaire massa en tussen cardiolipine ratio en functionele inspanningscapaciteit.

Vrouwelijke dragers

Vrouwelijke dragers van het BTHS-gen blijken gezond te zijn. Dit zou het gevolg kunnen zijn van een selectie tegen cellen die het mutante allel op het actieve X-chromosoom hebben. Orstavik et al. (1998) analyseerden daarom de X-chromosoom inactivatie bij 16 obligate dragers van BTHS uit 6 families, met behulp van PCR van een polymorfe CAG repeat in het eerste exon van het androgeenreceptor gen (AR; 313700). Een extreem scheef X-inactivatie patroon (gelijk aan of meer dan 95:5), niet gevonden bij 148 vrouwelijke controles, werd aangetoond bij 6 dragers. Het scheve patroon bij 2 dragers uit 1 familie werd bevestigd in DNA van gekweekte fibroblasten. Vijf draagsters uit 2 families hadden een scheef patroon, tussen 80:20 en minder dan 95:5, een patroon dat slechts bij 11 van de 148 vrouwelijke controles werd gevonden. Van de 11 dragers met een scheef patroon was de ouderlijke oorsprong van het inactieve X-chromosoom in alle 7 gevallen waarbij dit kon worden vastgesteld, maternaal. In 2 families werden dragers met een extreem scheef patroon en dragers met een willekeurig patroon gevonden. De scheve X-inactivatie bij 11 van de 16 dragers is waarschijnlijk het gevolg van een selectie tegen cellen met het gemuteerde gen op het actieve X-chromosoom. Aangezien BTHS ook binnen families grote klinische variatie vertoont, zijn er waarschijnlijk nog andere factoren die de expressie van het fenotype beïnvloeden. Dergelijke factoren kunnen ook van invloed zijn op het selectiemechanisme bij dragers.

Barth (2005) verklaarde dat er geen obligate of genetisch bewezen vrouwelijke dragers waren gerapporteerd met symptomen van de ziekte, en de overleving van dragers verschilde niet van de algemene bevolking.

Reviews

Barth et al. (2004) actualiseerden informatie over het Barth syndroom. Na de voorspelling dat het TAZ-gen codeert voor een of meer acyltransferasen (Neuwald, 1997), toonde lipidenonderzoek bij patiënten met het Barth-syndroom een tekort aan cardiolipine aan, met name de tetralinoleoylvorm (L4-CL) (Vreken et al., 2000). Tekort aan L4-CL werd vervolgens aangetoond in verschillende weefsels van patiënten met het Barth-syndroom (Schlame et al., 2002), waarbij bepaling in bloedplaatjes of gekweekte huidfibroblasten de meest specifieke biochemische test was. Het syndroom van Barth was de eerste geïdentificeerde aangeboren stofwisselingsfout die rechtstreeks van invloed is op cardiolipine, een bestanddeel van het binnenste mitochondriale membraan dat nodig is voor de goede werking van de elektronentransportketen. Barth et al. (2004) ontdekten dat sommige patiënten met het Barth syndroom een tekort hebben aan docosahexaeenzuur en arachidonzuur. Zij wezen erop dat de aanvankelijke indruk van een uniform dodelijke infantiele aandoening moest worden gewijzigd. De leeftijdsverdeling bij 54 levende patiënten varieerde van pasgeborenen tot 49 jaar en bereikte een hoogtepunt rond de puberteit. De mortaliteit was het hoogst in de eerste 4 jaar. Een update van een familie met getroffen leden in 3 opeenvolgende generaties en bij gevolgtrekking in 2 vroegere generaties gerapporteerd door Barth et al. (1983) werd verstrekt.

Barth (2005) traceerde de medische geschiedenis van X-gebonden cardioskeletale myopathie en neutropenie (Barth syndroom) tot studies in de jaren 1970 die een X-gebonden wijze van overerving suggereerden voor sommige families met zogenaamde endocardiale fibroelastosis, een term voor het parelwitte fibrotische endocard dat bij autopsie wordt gezien bij getroffen individuen; Deze beschrijvende term raakte in onbruik toen de nadruk verschoof naar de studie van de dynamiek van het hart met de komst van de echocardiografie, met de nadruk op gedilateerde cardiomyopathie. BTHS presenteert zich meestal in de kindertijd met een van de volgende symptomen: falen om te gedijen, voornamelijk als gevolg van gedilateerde cardiomyopathie; vertraagde motorische mijlpalen, met proximale spierzwakte; of bacteriële en/of schimmelinfecties als gevolg van neutropenie. Barth (2005) merkte op dat sommige patiënten de volwassen leeftijd bereiken; er is echter opmerkelijke intrafamiliale variabiliteit. Cardiomyopathie en neutropenie zijn de belangrijkste oorzaken van hoge mortaliteit, voornamelijk in de eerste 5 levensjaren. Proximale zwakte lijkt vanaf de geboorte aanwezig te zijn; milde zwakte van het gezicht kan worden waargenomen, maar er zijn geen problemen met slikken, oogbewegingen of beademing. Er is geen progressie van spierzwakte en geen verlies van ambulantie. Een milde leerstoornis kan deel uitmaken van de aandoening. Verhoogde uitscheiding van 3-methylglutaconzuur is de meest karakteristieke biochemische marker van de ziekte, hoewel deze niet altijd aanwezig is. Het aantal neutrofielen kan variëren van normaal tot nul. Hoewel niet langer nodig voor de diagnose, toont histochemische analyse van spierbiopsie meestal een toename van sarcoplasmatische vetdruppels op olie-rood-O kleuring, met minimale veranderingen aan mitochondriën gezien op elektronenmicroscopie; hartspier mitochondriën in BTHS vertonen grove veranderingen in vorm, grootte, en uitlijning van cristae.

Cantlay et al. (1999) identificeerden 5 niet-verwante families binnen een periode van 7 jaar in 1 ziekenhuis in de omgeving van Bristol, Engeland, met BTHS. Mutaties in het G4.5 gen werden in alle gevallen gevonden (zie bijv. 300394.0006). De auteurs vroegen zich af of BTHS ondergediagnosticeerd is en stelden voor dat alle mannelijke zuigelingen of jonge kinderen die zich presenteren met idiopathische gedilateerde cardiomyopathie zorgvuldig onderzocht worden op BTHS. Zij merkten op dat geassocieerde neutropenie variabel is, en dat urinaire 3-methylglutaconzuur niveaus fluctueren. Zij pleitten voor mutatie-analyse, indien beschikbaar.

Valianpour et al. (2002) gebruikten hoge prestatie vloeistofchromatografie-elektrospray massaspectrometrie om totaal cardiolipine en moleculaire subklassen te kwantificeren in fibroblasten van 5 patiënten met Barth syndroom en vergeleken de waarden met die in een gezonde controlegroep en een groep met andere ziekten. Patiënten met het Barth-syndroom hadden verlaagde totale cardiolipines en cardiolipinesubklassen, vooral tetralinoleoyl-cardiolipine. Zij stelden het gebruik van deze biochemische test voor de diagnose voor, gevolgd door mutatie-analyse.

Steward et al. (2010) verklaarden dat ongeveer 160 niet-verwante gevallen bekend waren bij de genetische database van de Barth Syndrome Foundation, en merkten op dat er meerdere barrières waren voor het vaststellen van gevallen: de relatief kleine toename in organische zuurafscheiding wordt gemakkelijk gemist of kan afwezig zijn; neutropenie kan intermitterend of niet-bestaand zijn; en een virale etiologie voor acute CMD wordt vaak verondersteld wanneer CMD wordt gezien in combinatie met neutropenie, en deze misdiagnose wordt verergerd door de vaak opmerkelijke verbetering in CMD met de leeftijd, waardoor het vermoeden lijkt te worden bevestigd dat de patiënt is hersteld van een acute virale insult.

Ostman-Smith et al. (1994) beschreven een geval van type II X-gebonden 3-methylglutaconzuururie bij een mannelijke zuigeling die in het ziekenhuis werd opgenomen met ernstig congestief hartfalen op de leeftijd van 3 weken. Een metabole oorzaak voor zijn gedilateerde cardiomyopathie werd vermoed vanwege de ontwikkeling op het elektrocardiogram van een ongewone ‘kamelenbult’-vorm van de T-golven en progressieve verdikking van de linkerventrikelwand met toenemende echogeniciteit. Digitalis gaf geen blijvende verbetering en suppletie met L-carnitine ging gepaard met een snelle verslechtering van de harttoestand en kan in deze toestand gecontra-indiceerd zijn. Op een moment dat de patiënt stervende was, gaven grote doses pantotheenzuur, een precursor van co-enzym A, een dramatische en aanhoudende verbetering van de myocardiale functie en van de groei, het aantal neutrofiele cellen, hypocholesterolemie en hyperurikemie, wat suggereerde dat de beperkte beschikbaarheid van co-enzym A het fundamentele pathologische proces was in deze aandoening. Na 13 maanden was de klinische verbetering gehandhaafd, en de myocardiale functie was bijna normaal. Orale toediening van pantothenol, in tegenstelling tot pantotheenzuur, was niet effectief. Aangezien het specifieke enzymdefect bij deze aandoening toen nog onbekend was, was de voorgestelde dieetbehandeling volledig empirisch.

Barth et al. (2004) verklaarden dat vroege beschrijvingen van het Barth syndroom verwezen naar ‘X-linked endocardial fibroelastosis’ (EFE) vanwege het glimmende parelmoerachtige aspect van de fibrose van het endocard dat bij autopsie werd gezien. Naarmate methoden werden ontwikkeld om de dynamiek van het hart in vivo te visualiseren, kwam het gebrek aan een goede contractie in het middelpunt van de belangstelling te staan en veranderde de beschrijvende terminologie in “gedilateerde cardiomyopathie”.

Met behulp van koppelingsstudies in de grote Nederlandse familie gerapporteerd door Barth et al. (1983), toonden Bolhuis et al. (1991) aan dat de BTHS locus is gelegen in Xq28. Multipoint linkage analyse resulteerde in een maximum lod score van 5.24, waarbij DXS305 de dichtstbijzijnde van de gebruikte markers was. Bolhuis et al. (1991) maakten opmerkingen over het grote aantal genen dat in kaart is gebracht op Xq28, ondanks de relatief kleine fysieke omvang, die wordt geschat op 5 tot 6 Mb.

In een grote Australische familie waarin getroffen mannen over 3 generaties gedilateerde cardiomyopathie, korte gestalte, en neutropenie hadden, vonden Ades et al. (1991, 1993) een maximale lod score van 2.8 bij theta = 0.0 met Xq28 polymorfe marker DXS52.

In een grote Australische familie met X-gebonden gedilateerde cardiomyopathie vonden Gedeon et al. (1995) een koppeling van de aandoening aan Xq28, waarbij zij lod-scores van 2,3 bij theta = 0,0 verkregen met dinucleotide herhalingsmerkers bij DXS15 en bij F8C (300841). De proximale grens van de locatie van het gen in deze familie werd gedefinieerd door een recombinant op DXS296, terwijl de distale grens niet van het telomeer kon worden onderscheiden.

In een Utah-familie van 4 generaties waarin aangetaste mannen zich presenteerden met ventriculaire disfunctie in het eerste levensjaar, geassocieerd met hartritmestoornissen, hartfalen, geïsoleerde linker ventriculaire noncompactie, en groeiachterstand, vonden Bleyl et al. (1997) een koppeling aan chromosoom Xq28, waarbij een maximale lodingscore van 3,64 (theta = 0) werd verkregen bij DXS52. Door recombinatie werd de kritieke regio verkleind tot een interval van ongeveer 6,8 Mb distaal van DSX1193.

In een mannelijke proband uit elk van 4 niet-verwante families met het Barth-syndroom, waaronder de grote Nederlandse stamboom oorspronkelijk beschreven door Barth et al. (1981, 1983) en de grote Australische familie bestudeerd door Ades et al. (1993), identificeerden Bione et al. (1996) 4 verschillende truncerende mutaties in het G4.5 gen (TAZ; 300394.0001-300394.0004). De mutaties segregeerden met ziekte in elke familie en werden niet gevonden in de normale populatie.

D’Adamo e.a. (1997) analyseerden het G4.5 gen in 8 andere probanden met het Barth syndroom en identificeerden mutaties in 6 van hen (zie, b.v., 300394.0006). Zij identificeerden ook een 1-bp deletie (300394.0005) in getroffen individuen uit de grote Australische familie die oorspronkelijk door Gedeon e.a. (1995) werd gerapporteerd als hebbende X-gebonden fatale infantiele cardiomyopathie, en een missense mutatie (300394.0014) in 2 niet-verwante families met de diagnose endocardiale fibroelastosis, waarvan 1 de familie was die eerder werd bestudeerd door Lindenbaum e.a. (1973). D’Adamo et al. (1997) merkten op dat de klinische gegevens van de patiënten uit de laatste 3 families beperkt waren en dat niet kon worden vastgesteld of er andere kenmerken van het Barth syndroom aanwezig waren; zij suggereerden dat mutaties in het G4.5 gen moeten worden beschouwd als een mogelijke oorzaak van infantiele CMD die mannen treft, zelfs in afwezigheid van typische Barth syndroom verschijnselen.

In een Utah familie van 4 generaties waarin aangedane mannetjes zich presenteerden met ventriculaire disfunctie in het eerste levensjaar, geassocieerd met hartritmestoornissen, hartfalen, geïsoleerde linker ventriculaire noncompactie, en groeiachterstand, identificeerden Bleyl et al. (1997) een missense mutatie in het G4.5 gen (G197R; 300394.0006) die segregeerde met ziekte en niet werd gevonden in 300 niet-verwante vrouwtjes. Neutropenie werd gezien bij 2 van de patiënten, en spierzwakte bij 1.

Johnston et al. (1997) evalueerden 14 stambomen van het Barth-syndroom, waaronder de 5 stambomen die eerder waren bestudeerd door Kelley et al. (1991) en de 4 families die oorspronkelijk waren gerapporteerd door Christodoulou et al. (1994), en vonden mutaties in het G4.5-gen in alle, waaronder 5 missense mutaties (zie, bijv, 300394.0006), 4 splice site mutaties (zie, bijvoorbeeld, 300394.0007), 3 deleties, 1 insertie, en 1 nonsense mutatie.

In getroffen individuen en obligate dragers uit 5 niet-verwante families met het Barth syndroom die zich in een periode van 7 jaar in een ziekenhuis in Bristol, Engeland, meldden, identificeerden Cantlay et al. (1999) mutaties in het G4.5 gen (zie, b.v., 300394.0006). De auteurs suggereerden dat het Barth syndroom vaker zou kunnen voorkomen dan eerder werd aangenomen, en concludeerden dat alle jonge mannelijke kinderen met idiopathische gedilateerde cardiomyopathie onderzocht zouden moeten worden op onderliggend Barth syndroom.

Chen et al. (2002) analyseerden het G4.5 gen in 27 Japanse patiënten met geïsoleerde linker ventriculaire noncompactie, waaronder 14 familiaire gevallen uit 10 families en 13 sporadische gevallen, en identificeerden een splice site mutatie in 1 familie (300394.0013) die niet werd gevonden in 100 Japanse of 100 Kaukasische controles. De laatste familie had een voorgeschiedenis van onverklaard overlijden van een mannelijke zuigeling, waarbij de proband en een ver mannelijk familielid op de leeftijd van respectievelijk 2 maanden en 3 maanden hartfalen kregen. Noch de patiënt, noch andere familieleden hadden tekenen van het Barth syndroom, zoals groeiachterstand of skeletmyopathie. Onderzoek van de G4.5 mutaties die tot op heden zijn geïdentificeerd in 38 gerapporteerde gevallen van het Barth-syndroom en andere cardiomyopathieën bracht geen correlatie aan het licht tussen de locatie of het type van de mutatie en het cardiale fenotype of de ernst van de ziekte.

Schlame en Ren (2006) gaven een overzicht van de moleculaire basis van het Barth-syndroom, waarbij zij suggereerden dat de acylspecifieke remodellering van cardiolipine door tafazzine structurele uniformiteit en moleculaire symmetrie tussen de cardiolipinemoleculaire soorten bevordert, en dat remming van deze route leidt tot veranderingen in de mitochondriale architectuur en functie.

In de door Johnston et al. (1997) bestudeerde families werd geen correlatie gevonden tussen de plaats of het type van de mutatie in een van de klinische of laboratoriumafwijkingen van het Barth syndroom, hetgeen suggereert dat bijkomende factoren de expressie van het Barth fenotype wijzigen. De klinische voorgeschiedenis van de meeste van de door Johnston e.a. (1997) onderzochte personen was gerapporteerd door Kelley e.a. (1991) of door Christodoulou e.a. (1994). De diagnose van het Barth syndroom was gebaseerd op de triade van gedilateerde cardiomyopathie, neutropenie, en verhoogde 3-methylglutaconzuururie bij mannen.

Xu et al. (2006) genereerden homozygote Drosophila mutanten die niet in staat waren om tafazzin van de volle lengte tot expressie te brengen en zagen een vermindering van 80% van cardiolipine met diversificatie van de moleculaire samenstelling, vergelijkbaar met de veranderingen die werden gezien bij patiënten met het Barth-syndroom. Andere fosfolipiden werden niet aangetast. Vliegen met de tafazzin mutatie vertoonden verminderde locomotorische activiteit, en hun indirecte vliegspieren vertoonden veelvuldige mitochondriale afwijkingen, meestal in de cristae membranen. Xu et al. (2006) concludeerden dat een gebrek aan tafazzin van de volledige lengte verantwoordelijk is voor cardiolipine-deficiëntie, die integraal is voor het ziektemechanisme en leidt tot mitochondriale myopathie.

Met behulp van RNA-interferentie genereerden Acehan et al. (2011) tafazzin-knockdown muizen, het eerste zoogdiermodel voor het Barth-syndroom. Tafazzin-deficiënte muizen ontwikkelden zich normaal gedurende de eerste 2 maanden, maar op 8 maanden wogen ze 17% minder dan de controle nestgenoten. Het uitschakelen van Tafazzin resulteerde in een dramatische daling van tetralinoleoyl cardiolipine in cardiale en skeletspieren en accumulatie van monolysocardiolipines en cardiolipine moleculaire soorten met afwijkende acylgroepen. Elektronenmicroscopie bracht pathologische veranderingen aan het licht in mitochondriën, myofibrillen en mitochondrion-geassocieerde membranen in skelet- en hartspieren. Er werd geen algemeen effect gezien op de gemeten parameters van de hartfunctie op de leeftijd van 2 maanden bij tafazzin-deficiënte muizen, maar echocardiografie en MRI op 8 maanden toonden ernstige cardiale afwijkingen, waaronder linker ventriculaire dilatatie, vermindering van de linker ventriculaire massa, en depressie van de fractionele verkorting en de ejectiefractie.