Bloedstroominfecties (BSI) zijn infectieziekten die worden gedefinieerd door de aanwezigheid van levensvatbare bacteriële of fungale micro-organismen in de bloedbaan (later aangetoond door de positiviteit van een of meer bloedkweken) die een ontstekingsreactie uitlokken of hebben uitgelokt, die wordt gekenmerkt door de verandering van klinische, laboratorium- en hemodynamische parameters. In die zin zijn de definities van BSI en sepsis 2 zijden van hetzelfde verschijnsel, aangezien sepsis een infectieus syndroom is dat wordt uitgelokt door een besmettelijke ziekte, terwijl BSI een sepsis is die wordt uitgelokt door levensvatbare micro-organismen die in de bloedbaan circuleren. Uiteraard kan een BSI voorafgegaan, gevolgd of samengaan met een gelokaliseerde infectieziekte, zoals endocarditis, pneumonie, UTI, meningitis en andere. Het belang van de concentratie op BSI, in plaats van infectie in het algemeen, is gelegen in de diagnostische zekerheid die een positieve bloedkweek met zich meebrengt, hoewel besmetting mogelijk is.
In de regel kunnen BSI in 3 hoofdgroepen worden ingedeeld, d.w.z. indien voorkomend
- (i) bij immunologisch normale gastheren, met intacte afweer,
- (ii) bij patiënten met fysiologische aandoeningen die de afweer belemmeren, (pasgeborenen, ouderen)
- (iii) bij patiënten die lijden aan pathologische of farmacologische aandoeningen die predisponeren voor infecties.
De eerste groep omvat bijvoorbeeld N. meningitidis en S. pyogenes ziekten, viridans streptokokken BSI tijdens natieve klep endocarditis bij kinderen, adolescenten of jonge volwassenen, post-influenza S. pneumoniae en S. aureus bacteriëmieën, en Salmonella typhi en non-typhi in bepaalde gebieden van de wereld; in de meeste gevallen zijn dit community-onset infecties, zelfs als soms de diagnose een paar uur na opname wordt gesteld. In de gemeenschap opgelopen BSI en meningitis bij normale gastheren zijn zorgwekkend, vooral in het licht van de herhaalde aanbevelingen van vele autoriteiten om geen antibiotica te gebruiken zonder afdoende reden en het daaruit voortvloeiende risico dat een infectie die banaal lijkt, maar gevaarlijk kan zijn, niet wordt behandeld. Bij de eerste differentiële diagnose kan de grens tussen een virale infectie en een verraderlijke, ernstigere bacteriële ziekte inderdaad vaag zijn. Onduidelijke spraak of verwardheid, extreme rillingen of spierpijn, oligurie, ademhalingsproblemen, een bleke huid, met een dalende bloeddruk zijn allemaal symptomen die in verband kunnen worden gebracht met een initiële sepsis die moet worden herkend.
De tweede groep BSI omvat infecties bij patiënten met een onrijp of verouderd immuunsysteem. De ziekteverwekkers zijn vaak en verrassend gelijk bij deze twee uitersten, en omvatten Listeria, groep B streptokokken- en pneumokokkeninfecties, E. coli, Klebsiella spp. en Candida.
De derde groep BSI, die zowel in de gemeenschap als in het ziekenhuis kan worden opgelopen, kan worden veroorzaakt door vrijwel elke ziekteverwekker, van Gram-positieven tot Gram-negatieven en schimmels. Tot deze groep behoren infecties bij patiënten met verworven of geërfde immunodeficiëntie, met ziekten zoals diabetes, die gepaard gaan met een verhoogd risico op infectieuze complicaties, en infecties die behoren tot het grote gebied van gezondheidszorggerelateerde en nosocomiale infecties, typisch voor de moderne geneeskunde, waarin het gebruik van immunosuppressieve en cytotoxische therapie of zeer invasieve chirurgie gemeengoed is geworden. De vooruitgang van de moderne geneeskunde heeft de laatste decennia inderdaad onvoorstelbare resultaten opgeleverd bij de behandeling van talrijke ziekten, in de geneeskunde, de chirurgie en de intensive care, zowel bij volwassenen als bij kinderen, maar niet zonder een prijs te betalen. Een van de ongewenste effecten van de moderne geneeskunde is het ontstaan van een patiëntenpopulatie die wordt omschreven als gecompromitteerd of immunogecompromitteerd, met enkelvoudige of meervoudige defecten van afweermechanismen, die vatbaar zijn voor ernstige infecties ten gevolge van opportunistische ziekteverwekkers. Wij hebben geleerd dat het vermogen van een micro-organisme om ziekte te veroorzaken niet alleen een functie is van zijn intrinsieke virulentie, maar ook van de immunologische bekwaamheid van de gastheer en de verstoring van zijn verdedigingsbarrières.
Zeker, de bovenstaande categoriseringen zijn onvolmaakt en er bestaan overlappingen. Een daarvan is bijvoorbeeld de kankerpatiëntenpopulatie, waarbij het infectierisico het resultaat is van een interactie tussen zowel de onderliggende ziekte, die op zichzelf zowel de mechanische als de immunologische afweermechanismen kan veranderen, en de chemotherapie-gerelateerde toxiciteit. Deze indeling in categorieën is echter nuttig om de huidige realiteit van infectieziekten te beschrijven. Over dit onderwerp zijn onlangs een paar interessante reviews verschenen.1,2
De wereldwijde epidemiologie van BSI is zeer moeilijk te beoordelen, omdat de studies zijn uitgevoerd met verschillende methodologieën (incidentie en prevalentie, bijvoorbeeld) en zeer verschillende patiëntenpopulaties en ziekenhuistypes omvatten. De incidentie van BSI varieert aanzienlijk tussen de 3 categorieën die we hierboven probeerden te definiëren. Vooral binnen de derde categorie is de incidentie afhankelijk van de onderliggende ziekte, het land, het soort ziekenhuis, het soort afdeling en de duur van de ziekenhuisopname, en kan oplopen tot 30% in de populatie van hematopoiëtische stamceltransplantatie (HSCT).3 Wat betreft community-acquired BSI vonden Laupland en collega’s,1 die verschillende artikelen over community-onset BSI bestudeerden, een jaarlijkse incidentie variërend van 40 tot 154/100.000 inwoners. Wat betreft gezondheidszorggeassocieerde infecties werd in een cruciale studie van Hilmar Wisplinghoff en collega’s uit 20034 melding gemaakt van meer dan 24000 gevallen van BSI in 49 ziekenhuizen in de VS over een periode van 7 jaar, met een incidentie van 6 gevallen/100.000 ziekenhuisopnames. Dit artikel verschaft belangrijke informatie, waaronder bijvoorbeeld de zeer hoge mortaliteit in verband met candidemie. In recentere jaren identificeerden Ani et al, uitgaande van ICD-9-CM-codes, meer dan 5.000.000 ernstige sepsis ziekenhuisontslagen in de VS van 1999 tot 2008.5 Een prevalentiestudie van het Europese CDC (ECDC) vond een prevalentie van patiënten met ten minste één HAI in Europese ziekenhuizen van 6%, met een landenbereik variërend van 2,3% tot 10,8%. Ongeveer 10% van de episoden waren BSI.6 Uit gegevens van het Europees systeem voor de surveillance van antimicrobiële resistentie (EARSS) 7 bleek dat het aantal tussen 2002 en 2008 gerapporteerde BSI als gevolg van S. aureus, E. coli, S. pneumoniae, E. faecium of faecalis met 47% was gestegen van 46.095 tot 67.876. In mijn ziekenhuis werden bij 2 eendaagse prevalentiestudies in januari 2014 en 2015 elk jaar 32 gevallen van BSI vastgesteld, wat neerkomt op ongeveer 20% van alle HAI. Interessant is dat 30-50% van de gevallen zich voordeed op afdelingen Interne Geneeskunde (G. Icardi, MD en A. Orsi, MD, Infection Control and Hospital Epidemiology, University of Genova and IRCCS San Martino-IST, Genova, Italy; personal communication).
Intrigerend is dat het patroon van pathogenen die BSI veroorzaken in de loop der jaren is veranderd, met een toenemend aantal Gram-negatieve en vooral schimmelinfecties (C. albicans en non-albicans).8 De belangrijkste verandering in de etiologie van BSI in de laatste twee decennia is echter niet het type infecterende organismen, maar veeleer hun resistentie tegen antibiotica, vooral voor Gram-negatieve staven. Twee belangrijke mechanismen hebben het wonderbaarlijke antibiotische wapen in gevaar gebracht: (i) de produktie van ESBL (verschillende subtypes), waardoor wij in sommige landen de activiteit van cefalosporines van de derde generatie hebben verloren (in andere landen zijn wij deze aan het verliezen), althans in ziekenhuizen, en (ii) de produktie van carbapenemases en metallo-betalactamases, met als gevolg de verspreiding van multi- of pan-resistente organismen. In landen waar carbapenemresistente en soms colistineresistente K. pneumoniae endemisch is, zijn er voor BSI als gevolg van deze ziekteverwekker soms maar één of twee behandelingsmogelijkheden.9 Het ruwe sterftecijfer bij KPC-Kp BSI kan variëren tussen 30 en 60%, maar kan in de buurt komen van 50% colistineresistente stammen10 en kan oplopen tot 80% bij ontvangers van HSCT.11 Het is aangetoond dat de mortaliteit lager is als patiënten tijdig worden behandeld met een combinatie-antibiotische therapie, waaronder, paradoxaal genoeg, een carbapenem en ten minste 2 geneesmiddelen met enige in vitro activiteit tegen de geïsoleerde ziekteverwekker.12
De bron van BSI is controversieel. Inwendige hulpmiddelen kunnen voor de hand liggende bronnen zijn, wanneer de patiënt geen andere duidelijke breuk in de afweermechanismen heeft. Dit gebeurt echter zelden. Bij kankerpatiënten, bijvoorbeeld, is de centrale katheter slechts één van de vele mechanismen die kunnen leiden tot BSI. Nieuwe gegevens suggereren zelfs dat 40-50% van de bloedbaaninfecties in oncologische settings te wijten zijn aan beschadiging van de mucosale barrière.13 Dit heeft gevolgen voor de verwachtingen van verbeteringen in goed kathetermanagement om BSI bij kankerpatiënten te verminderen en tegen overhaaste kathetervervanging te dicteren, buiten goed gedefinieerde situaties, zoals candidemie.14
Zoals reeds vermeld, is de diagnose van een BSI gebaseerd op de positiviteit van een of meer bloedkweken. Twee positieve bloedkweken verdienen de voorkeur voor veel voorkomende huidcontaminanten, om te voorkomen dat de etiologie wordt toegeschreven aan een pathogeen dat eigenlijk niet in de bloedbaan aanwezig was, met voor de hand liggende therapeutische vergissingen en mogelijk dramatische gevolgen. Hieruit volgt dat de vooruitgang in de therapeutische technologieën een aanzienlijke invloed kan hebben op vele factoren die verband houden met BSI, waaronder de gevoeligheid van de procedure en de doorlooptijd vanaf de monsterneming tot de detectie van positiviteit, de identificatie van het pathogeen en de gevoeligheidsresultaten. Het versnellen van de gehele procedure van bloedkweek is van essentieel belang voor clinici, omdat het mogelijk de empirische therapie verkort en eerdere gerichte therapieën mogelijk maakt, met vooruitgang in antimicrobieel rentmeesterschap. De laatste jaren zijn verschillende nieuwe methodologieën voorgesteld en sommige daarvan zijn reeds in vele laboratoria beschikbaar. Het valt buiten het bestek van dit artikel om nieuwe microbiologische methoden te bespreken. Ik zou alleen de MALDI-TOF-technologie willen noemen, die zeker een revolutionaire vooruitgang in de diagnostische microbiologie is geweest. Het onderwerp is onlangs besproken.15 In elk geval is de traditionele bloedkweektechnologie, gebaseerd op de detectie van bacteriële of schimmelgroei in een medium, tot nu toe nog steeds state of the art. Wat ik me afvraag is of, hoe en in welke mate de zaken zullen veranderen als we in staat zullen zijn om alternatieve methoden te aanvaarden als bewijs van een ziekteverwekker in bloed, zoals antigeendetectie (reeds gebruikt voor Candida), en vooral moleculair-biologische methoden. Zal PCR een revolutie teweegbrengen op het gebied van diagnose in de mycologie en bacteriologie, zoals het reeds deed in de virologie?
De huidige Virulence special issue zal zich uitgebreid richten op BSI in verschillende populaties van patiënten met een hoog risico op infecties. We hebben er bewust voor gekozen het spectrum van klinische settings te verbreden om de lezer een zo volledig mogelijk overzicht van het onderwerp te geven, waarbij we het onvermijdelijke risico van overlapping accepteren. Murat Akova zal ons een overzicht geven van de microbiologische problemen, waarbij hij uiteraard de nadruk zal leggen op het probleem van de antibioticaresistentie, dat ik zojuist in de vorige regels heb aangeroerd.16 De andere artikelen zullen zich richten op specifieke patiëntenpopulaties, waaronder niet alleen de klassieke populaties van patiënten met een hoog risico op BSI, zoals die op de ICU17 en op de hematologische afdelingen,18 maar ook andere patiëntenpopulaties die zelden worden behandeld in termen van BSI, zoals die met solide tumoren,19 levercirrose,20 HIV,21 ontvangers van een transplantatie van een solide orgaan,22 en ouderen.23 Verschillende rapporten 4,24 hebben de kwestie van de veranderende populatie die tegenwoordig op interne geneeskundeafdelingen wordt opgenomen aan de orde gesteld en dit is de reden waarom wij ook hebben besloten een artikel over BSI in Interne geneeskunde op te nemen,25 ons bewust van mogelijke overlapping met andere hoofdstukken.
Concluderend, de meest opmerkelijke verandering in de laatste twee decennia in de behandeling van bacteriële infecties is de dramatisch afnemende werkzaamheid van veel antibiotica in combinatie met een groot tekort aan nieuwe moleculen. Bacteriën hebben blijk gegeven van een buitengewoon veerkrachtig vermogen. Infectiebestrijdingsmaatregelen, verbeteringen in de diagnostiek, een verstandiger gebruik van oude antibiotica en de beschikbaarheid van nieuwe moleculen zijn allemaal dringend nodig om de verspreiding van resistentie te beheersen. Bacteriële infectieziekten blijven een formidabele uitdaging voor de infectieziekte-arts, maar kunnen een onmogelijke missie worden als we de ontwikkeling van resistentie niet efficiënt tegengaan.