Impact van rode cel distributiebreedte op toekomstig risico van kanker en all-cause mortaliteit bij kankerpatiënten - de Tromsø Studie | SG Web

Rode cel distributiebreedte (RDW) is recent in verband gebracht met het risico van hart- en vaatziekten en all-cause mortaliteit.1,2 De onderliggende mechanismen blijven onopgelost, maar hoge RDW-niveaus kunnen worden veroorzaakt door ontsteking of een slechte voedingsstatus.3 Ontsteking en ondervoeding zijn bekende risicofactoren voor kanker, en chronische ontsteking kan leiden tot kanker in verschillende organen.4,5

Recente case control studies hebben associaties aangetoond tussen RDW en dikke darmkanker en kwaadaardige galwegobstructie.6,7 Daarnaast is aangetoond dat RDW kanker voorspelt bij patiënten met onbedoeld gewichtsverlies, en geassocieerd is met een slechte prognose bij patiënten met longkanker en multipel myeloom.8-10 Aangezien actieve maligniteit gepaard gaat met een langdurige ontstekingsreactie, en ontstekingsprocessen van invloed zijn op de RDW,3,5,11 maakt de retrospectieve opzet van deze eerdere studies het onmogelijk om te bepalen of een hoge RDW causaal gerelateerd is aan het ontstaan van kanker. Omdat er weinig kennis bestaat over het verband tussen een hoge RDW en toekomstige kankerontwikkeling of ziekteactiviteit, hebben wij daarom een groot prospectief bevolkingsonderzoek uitgevoerd om de invloed van de RDW op het toekomstige risico van kankerincidentie, kankerstadium en mortaliteit onder kankerpatiënten te beoordelen.

Deelnemers werden gerekruteerd uit het vierde onderzoek van de Tromsø Studie uitgevoerd in 1994-95. Een gedetailleerde beschrijving van de studieopzet en de populatie werd elders gepubliceerd.12 De regionale commissie voor medisch en gezondheidsonderzoek keurde de studie goed, en alle 25.383 geïncludeerde personen gaven schriftelijk toestemming om deel te nemen. De basisinformatie werd verzameld aan de hand van zelf in te vullen vragenlijsten, bloedmonsters en een lichamelijk onderzoek.1 De incidentele kankerdiagnose, de graad en de plaats van de kanker, alsook de mortaliteit onder de kankerpatiënten werden geregistreerd vanaf de datum van inschrijving tot en met het einde van de follow-up op 31 december 2010. Alle kankerdiagnoses in de Noorse bevolking worden geregistreerd in het Kankerregister van Noorwegen, en informatie over kanker in het cohort werd verkregen door koppeling aan het kankerregister met behulp van een uniek 11-cijferig persoonlijk identificatienummer. In een recente evaluatie van de kwaliteit van de gegevens had het Kankerregister van Noorwegen een volledigheid van 98,8%, waarbij 94% van de gevallen histologisch geverifieerd was.13 Informatie over sterfte werd verkregen door koppeling aan het nationale doodsoorzakenregister van Statistics Norway.

Statistische analyses werden uitgevoerd met STATA, versie 13 (Stata corporation, College Station, TX, USA). Voor analyses van het verband tussen RDW en kanker werd de person-time of follow-up berekend vanaf de datum van inschrijving tot de datum waarop de kanker voor het eerst werd gediagnosticeerd, tot de datum waarop de deelnemer overleed of verhuisde uit de gemeente Tromsø, of tot het einde van de studieperiode, afhankelijk van wat het eerst kwam. Cox proportionele hazard regressie modellen werden gebruikt om ruwe, geslachtsgecorrigeerde en multivariabel gecorrigeerde hazard ratio’s (HR) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI) te verkrijgen voor het optreden van kanker naar gelang de RDW niveaus. Het laagste RDW kwartiel werd gebruikt als de referentie categorie in de Cox modellen, en leeftijd werd gebruikt als de tijdschaal. Het multivariabele model omvatte BMI, roken, aantal witte bloedcellen en hemoglobine.

Voor de analyse van het verband tussen RDW en sterfte door alle oorzaken onder kankerpatiënten, werd de person-time berekend vanaf de datum van kankerdiagnose tot de datum van overlijden, de datum van migratie of het einde van de studieperiode. De drie laagste RDW kwartielen werden samengevoegd en gebruikt als referentie categorie in de mortaliteitsanalyse.

In totaal kregen 1 191 mannen en 1 114 vrouwen de diagnose kanker gedurende 332 575 persoonsjaren follow-up (mediaan 15,7 jaar). De gemiddelde RDW niveaus waren 12.8% voor mannen en 12.9% voor vrouwen. In ons ziekenhuislaboratorium is het referentiebereik voor RDW 11,7-14,5%. Eerder publiceerden wij gegevens over de basiskenmerken van de verschillende RDW categorieën.2 Leeftijd, aantal witte bloedcellen, aandeel rokers en personen met bloedarmoede namen toe bij hogere RDW categorieën, terwijl de hemoglobine concentratie afnam. Het percentage personen met bloedarmoede, gedefinieerd als hemoglobinegehalte <12,0 g/dL bij vrouwen en <13,0 g/dL bij mannen, was hoger bij vrouwen dan bij mannen in alle RDW categorieën, terwijl het percentage rokers een meer uitgesproken stijging vertoonde over de RDW kwartielen bij mannen dan bij vrouwen.

Het multivariabel-gecorrigeerde risico op kanker was 30% hoger bij mannen in het hoogste vergeleken met het laagste RDW kwartiel (HR 1,30, 95% CI 1,07-1,59) (Tabel 1), en mannen met RDW boven het 95ste percentiel (RDW ≥14,3%) hadden een 83% hoger risico op kanker (HR 1,83, 95% CI 1,43-2,22). Blijkbaar was er geen significant verband tussen RDW en het risico op kanker bij vrouwen (HR bovenste versus onderste kwartiel: 1,09, 95% CI 0,91-1,31) (Tabel 1). Echter, stratificatie van vrouwen naar leeftijd (≥55 jaar) toonde aan dat vrouwen van postmenopauzale leeftijd een vergelijkbaar risico op kanker hadden als mannen in dezelfde leeftijdsgroep. Vrouwen ouder dan 55 jaar in het hoogste RDW-kwartiel hadden een 22% hoger risico op kanker dan vrouwen in de drie lagere kwartielen (HR 1,22, 95% CI 1,02-1,45) (gegevens niet weergegeven).

Er was een verband tussen een hoge RDW en een verhoogd risico op regionale en distale metastase op het moment van de diagnose bij mannen en vrouwen van postmenopauzale leeftijd (tabel 2). Bij mannen was een toename van de RDW met 1% geassocieerd met een 21% verhoogd risico van regionale kankeruitzaaiing (HR 1,21, 95% CI 1,11-1,33) en een 19% verhoogd risico van distale metastase (HR 1,19, 95% CI 1,06-1,33) na multivariabele correctie (data niet getoond). De risicoschattingen waren in wezen vergelijkbaar bij vrouwen.

Gemiddeld werden kankerpatiënten tot 3,9 jaar na de eerste kankerdiagnose gevolgd (range 1 dag tot 15 jaar). Het verband tussen RDW en overlijden na kankerdiagnose is weergegeven in tabel 3. Gedurende deze periode overleden 500 (46%) vrouwelijke en 590 (51%) mannelijke patiënten. Mannelijke kankerpatiënten in het hoogste RDW kwartiel hadden een 25% hoger risico op overlijden tijdens de follow-up dan mannen in de drie lagere kwartielen (HR 1,25, 95% CI 1,05-1,49) na multivariabele correctie. De associatie tussen RDW en mortaliteit verdween na verdere correctie voor gevorderd stadium van kanker bij diagnose (HR kwartiel 4 versus kwartielen 1-3: 1,09, 95% CI 0,91-1,30). Er was een vergelijkbare trend bij vrouwen, hoewel de risicoschatting niet statistisch significant was (HR kwartiel 4 versus kwartielen 1-3: 1,18, 95% CI 0,97-1,43).

Onze bevindingen worden gedeeltelijk ondersteund door eerdere studies naar de associatie tussen RDW en kanker.6-9 In een case-control studie was RDW hoger bij 225 patiënten met darmkanker in vergelijking met 494 kankervrije controles,6 en werd gerapporteerd dat het een nuttig hulpmiddel was om onderscheid te maken tussen goedaardige en kwaadaardige oorzaken van biliaire obstructie.7 Omdat occulte kanker de RDW kan beïnvloeden door laaggradige ontsteking, hebben we 131 deelnemers uitgesloten bij wie binnen een jaar na inclusie kanker werd vastgesteld, wat resulteerde in een gemiddelde tijd van inclusie tot diagnose van 9 jaar. Verder werd een sensitiviteitsanalyse uitgevoerd door het exclusie interval te verlengen van één tot twee jaar vanaf inclusie tot diagnose van kanker (waardoor 127 extra deelnemers werden uitgesloten) zonder dat dit invloed had op de risicoschattingen voor kanker door RDW. Bovendien veranderde het toevoegen van de tijd vanaf het beginpunt tot de kankerdiagnose als een extra aanpassingsvariabele de resultaten niet. Onze bevindingen laten dus een duidelijke temporele opeenvolging zien tussen blootstelling (RDW) en uitkomst (incident kanker).

Terwijl er geen associatie was tussen RDW en kanker bij vrouwen jonger dan 55, hadden vrouwen ouder dan 55 een vergelijkbaar risico als mannen. De prevalentie van bloedarmoede door ijzertekort is hoger bij premenopauzale dan postmenopauzale vrouwen,14 en de RDW is sterk geassocieerd met bloedarmoede door ijzertekort.15 Binnen het hoogste RDW kwartiel in ons cohort had 22% van de vrouwen jonger dan 55 jaar bloedarmoede, terwijl dit percentage bij oudere vrouwen 7% was. Bovendien had stratificatie van het cohort naar anemie status en aanpassing voor hemoglobine concentratie geen invloed op de risicoschattingen voor kanker naar RDW (data niet getoond). Onze bevindingen geven aan dat bloedarmoede, en ijzergebrek in het bijzonder, waarschijnlijk niet het onderliggende verband is tussen een hoge RDW en het risico op kanker. Wij suggereren dat andere mechanismen dan bloedarmoede en ijzertekort zonder bloedarmoede, zoals verslechterde gezondheidstoestand met daaropvolgende laaggradige ontsteking, een verband kunnen leggen tussen een hoge RDW en het risico op kanker. Een andere mogelijkheid is dat endogene geslachtshormonen pre-menopauzale vrouwen beschermen tegen het risico van kanker bij degenen met een hoge RDW.

RDW werd geassocieerd met een gevorderd stadium van kanker en een slechtere prognose bij kankerpatiënten in onze studie. Dienovereenkomstig werd een verhoogde RDW geassocieerd met meer gevorderde kanker en slechtere prognose in een studie van 146 patiënten met multipel myeloom,10 en werd een correlatie gevonden tussen een verhoogde RDW, kankerstadium en prognose bij longkankerpatiënten.9 In de huidige studie werd de duidelijke associatie tussen RDW en mortaliteit bij kankerpatiënten aanzienlijk verzwakt na correctie voor regionale en distale metastasen bij de diagnose van kanker. Deze bevindingen suggereren dat de correlatie tussen een hoge RDW en kankergerelateerde mortaliteit verklaard zou kunnen worden door de associatie tussen een hoge RDW en verder gevorderde kankerstadia bij diagnose.

We vonden een dosis-afhankelijke relatie tussen RDW en toekomstig risico op kanker bij mannen en bij vrouwen van postmenopauzale leeftijd. De duidelijke associatie tussen RDW en case-fatality verdween na correctie voor kankerstadium, wat suggereert dat de relatie wordt verklaard door het vermogen van RDW om gevorderde kankers te voorspellen. Verdere studies zijn nodig om onze oorspronkelijke bevindingen te bevestigen, en om het onderliggende mechanisme of mechanismen te onderzoeken.