Aandoeningen van ionenkanalen (kanaalpathieën) worden steeds meer geïdentificeerd, waardoor dit een snel groeiend gebied van de neurologie is. De werking van ionenkanalen kan worden gecontroleerd door veranderingen in de spanning (voltage gated), chemische interactie (ligand gated), of door mechanische verstoring. De eerste aandoeningen die als kanaalpathieën werden erkend, waren de spanningsafhankelijke kanaalpathieën die erfelijke spierziekten veroorzaken: de niet-dystrofische myotonieën en de familiale periodieke paralysen. Paramyotonia congenita is te wijten aan mutaties in het gen dat codeert voor de α1-subeenheid van het natriumkanaal, terwijl de ziekte van Thomsen (autosomaal dominante myotonia congenita) en de ziekte van Becker (autosomaal recessieve myotonia congenita) allelische aandoeningen zijn die geassocieerd zijn met mutaties in een gen dat codeert voor het chloorkanaal van de skeletspieren. Familiaire hyperkalaemische periodieke verlamming is het gevolg van mutaties in hetzelfde natriumkanaalgen als het gen dat bij paramyotonia congenita is aangetast, terwijl familiaire hypokalaemische periodieke verlamming het gevolg is van mutaties in het gen dat codeert voor de α1-subeenheid van een skeletspiercalciumkanaal.1
De eerste demonstratie dat kanaalopathieën zowel zenuwen als spieren kunnen aantasten, kwam in 1995, toen onderzoekers ontdekten dat episodische ataxie type 1, een zeldzame autosomaal dominante ziekte, het gevolg is van mutaties in een van de kaliumkanaalgenen.2 De stoornis in de functie van kaliumkanalen, die normaal gesproken de exciteerbaarheid van zenuwen beperkt, resulteert in het rimpelen van de spieren (myokymie) van het gezicht en de ledematen dat bij deze ziekte wordt gezien. Episodische ataxie type 2, ook autosomaal dominant, gaat niet gepaard met myokymie maar reageert dramatisch op acetazolamide, een onverwacht kenmerk dat deze ziekte gemeen heeft met vele kanaalpathieën. Het vermoeden dat het ook een channelopathie zou kunnen zijn werd bevestigd toen mutaties werden gevonden in een gen dat codeert voor de α1-subeenheid van een hersenspecifiek calciumkanaal.3 Mutaties in ditzelfde gen kunnen ook familiaire hemiplegische migraine en spinocerebellaire degeneratie type 6 veroorzaken.4 Het is onduidelijk hoe verschillende mutaties van hetzelfde gen aanleiding kunnen geven tot zulke verschillende fenotypen. In het geval van myotonia congenita en familiaire hyperekplexie kunnen puntmutaties in hetzelfde gen resulteren in zowel autosomaal recessieve als dominante overerving.
Ligand gated channelopathieën die recent zijn beschreven zijn onder andere familiaire schrikstuipziekte, die het gevolg is van mutaties van de α1-subeenheid van de glycinereceptor, en dominante nachtelijke frontaalkwab epilepsie, die het gevolg is van mutaties van de α4-subeenheid van de nicotine acetylcholine receptor.5,6 Een gen voor familiaire paroxysmale choreoathetose is in kaart gebracht in een regio van chromosoom 1p waar zich een cluster kaliumkanaalgenen bevindt.7
Channelopathieën kunnen zowel verworven als geërfd zijn. Erkende oorzaken zijn onder meer toxinen en auto-immuunverschijnselen. Het mariene toxine siguatoxine, dat vis en schaaldieren vervuilt, is een krachtige natriumkanaalblokker die een snel begin van gevoelloosheid, intense paresthesie en dysaesthesie, en spierzwakte veroorzaakt.8 Antilichamen tegen kaliumkanalen in de perifere zenuwen kunnen neuromyotonie (syndroom van Isaac) veroorzaken.9 Lambert-Eaton-myasthenie, die in 60% van de gevallen gepaard gaat met kleincellig longcarcinoom, wordt veroorzaakt door autoantilichamen tegen een presynaptisch calciumkanaal bij de neuromusculaire junctie en tegen meerdere calciumkanalen die door longkankercellen tot expressie worden gebracht.10 De neurofysiologische afwijkingen die worden gezien bij het syndroom van Guillain-Barré, chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie en multiple sclerose, die traditioneel worden beschouwd als het gevolg van demyelinisatie, zouden ook kunnen worden verklaard door een disfunctie van het natriumkanaal. De voorbijgaande aard van sommige symptomen bij multiple sclerose en het snelle herstel dat soms wordt gezien bij multiple sclerose en het Guillain-Barré syndroom zijn meer in overeenstemming met een tijdelijke door antilichamen gemedieerde kanaalopathie dan met een langer proces van demyelinisatie en remyelinisatie. In feite veroorzaakt cerebrospinaal vocht van patiënten met het Guillain-Barré syndroom of chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie een voorbijgaande afname in neuronale natriumstromen.11,12
Al deze kanaalopathieën hebben verrassend vergelijkbare klinische kenmerken. Typisch zijn paroxysmale aanvallen van verlamming, myotonie, migraine en ataxie die worden uitgelokt door fysiologische stress. Een channelopathie kan een abnormale toename van functie (zoals myokymie, myotonie, en epilepsie) of een abnormaal verlies van functie, (zoals zwakte of gevoelloosheid) veroorzaken, afhankelijk van de vraag of het verlies van de kanaalfunctie leidt tot overmatige membraan exciteerbaarheid of tot membraan inexciteerbaarheid.
Ion kanalen bestaan uit meerdere subeenheden, elk met een zeer vergelijkbare structuur maar verschillende elektrofysiologische kenmerken. De verschillende neuronale expressie en combinatie van deze subeenheden in complexen geeft aanleiding tot een enorme diversiteit in de eigenschappen en distributie van ionenkanalen, hetgeen tot uiting komt in de verscheidenheid van ziekten die samen de neurologische kanaalopathieën vormen. Veel van deze kanaalpathieën reageren voorspelbaar op membraanstabiliserende geneesmiddelen zoals mexilitine, alsook op acetazolamide. De neuronale specificiteit van ionenkanalen biedt de mogelijkheid van een gerichte behandeling met geneesmiddelen, vergelijkbaar met de selectieve receptor agonisten en antagonisten die thans beschikbaar zijn: 3,4-diaminopyridine, een kaliumkanaalblokker, kan de symptomen verlichten bij patiënten met het Lambert-Eaton-syndroom en verbetert de kracht in de benen bij patiënten met multiple sclerose.13,14 Specifieke kanaalmodulerende geneesmiddelen worden momenteel ontwikkeld voor migraine, chronische pijn en hartritmestoornissen en deze kunnen wellicht nuttig zijn voor neurologische kanaalopathieën.