Topische Ciclopirox Olamine 1%: Revisiting a Unique Antifungal | SG Web

Ciclopirox olamine (CPO) is een hydroxypyridon derivaat dat qua structuur en werkingsmechanisme verschilt van de andere bekende antifungale middelen. Dit topische antimycoticum wordt al meer dan drie decennia gebruikt en is in juni 2004 goedgekeurd door de Amerikaanse FDA. Het grootste deel van de literatuur gaat over de nagellak die wordt gebruikt voor de behandeling van onychomycose, maar de topische crème wordt nog veel te weinig gebruikt. In dit artikel zal de nadruk vooral liggen op de crèmeformulering. De pleiotrope effecten en unieke eigenschappen van CPO pleiten voor een heropleving als topisch antimycoticum.

Het molecuul bestaat in zijn vrije zuurvorm bekend als ciclopirox en in zijn zoutvorm als CPO. CPO 1% is gelijk aan 0,77% ciclopirox. Ciclopirox blijft de actieve verbinding, zonder extra antischimmelbijdrage van de olaminegroep. Het is een breedspectrum antischimmelmiddel met aanvullende antibacteriële en ontstekingsremmende eigenschappen (vide infra).

Hydroxypyridonen, waarvan CPO het prototype is, vormen de enige klasse van topische antischimmelmiddelen met een heel ander werkingsmechanisme dan andere topische antischimmelmiddelen (azolen en allylaminen). Het werkt via chelatie van polyvalente metaalkationen, zoals ijzer (Fe3+) en aluminium (Al3+), waardoor remming van metaalafhankelijke enzymen (cytochromen, catalase en peroxidase) optreedt, wat leidt tot verstoring van cellulaire activiteiten zoals mitochondriale elektronentransportprocessen, energieproductie en opname van voedingsstoffen via het celmembraan. Ook is bekend dat het de membraanpermeabiliteit verandert, waardoor het intracellulaire transport van precursoren wordt geblokkeerd. Vele andere mechanismen zijn ook gepostuleerd.

In in vivo studies bij gezonde vrijwilligers werd na een contacttijd van 2 uur van 1% CPO-crème, aangebracht op de onderarm, een hoge concentratie van het geneesmiddel vastgesteld in de meest oppervlakkige laag met lage niveaus in de diepere lagen. CPO dringt door tot in het haar en door de opperhuid en de haarfollikels in de talgklieren en de lederhuid, waarbij een klein gedeelte binnen het stratum corneum blijft (reservoireffect). De systemische absorptie van CPO na intravaginale toepassing bleek zeer laag te zijn met een geschat absorptiebereik van 7-9%.

CPO vertoont een van de breedste spectra van antimycotische activiteit en remt vrijwel alle klinisch relevante dermatofyten, gisten en schimmels, inclusief bepaalde vaak azolresistente Candida-soorten, zoals Candida glabrata en Candida krusei. CPO kan zowel fungistatisch als fungicide zijn, afhankelijk van de concentratie en de duur van het contact met de doelorganismen. CPO vertoont ook schimmeldodende activiteit tegen niet-groeiende cellen, waardoor het een wenselijk antimycoticum is bij onychomycose, waar de langzame groei van cellen de duur van de vereiste therapie verlengt tot vele maanden. Volgens de resultaten van Gupta en Kohli was CPO voor dermatofyten aanzienlijk doeltreffender tegen alle geteste soorten (110 stammen van dermatofyten) dan itraconazol en ketonazol, en was het slechts minimaal inferieur aan terbinafine. Voor gisten (14 stammen van Candida) en schimmels van niet-matofyten (9 stammen) was CPO het krachtigst met de laagste waarden voor de minimaal remmende concentratie (MIC) voor deze schimmels, vergeleken met ketoconazol, itraconazol en terbinafine. Uit een andere in vitro studie waarin de activiteit van antischimmelmiddelen tegen dermatofyten werd vergeleken, bleek dat ciclopirox van de topische antischimmelmiddelen de op één na laagste MIC-waarde had na clotrimazol. CPO heeft ook lage MIC-waarden en een hoge klinische werkzaamheid aangetoond tegen Malassezia globosa en Malassezia restricta, de belangrijkste species betrokken bij pityriasis versicolor en seborrheic dermatitis.

Het heeft ook een remmende werking op Saccharomyces cerevisiae, en sommige Aspergillus- en Penicillium-soorten, hoewel geselecteerde stammen van aspergilli hogere MIC-waarden hebben in vergelijking met dermatofyten.

CPO heeft in vitro activiteit tegen veel grampositieve (Staphylococcus spp, Streptococcen, Micrococci, onder andere) en gramnegatieve (Proteus spp. en Pseudomonas aeruginosa) bacteriën. Deze gecombineerde antischimmel- en antibacteriële werking is bijzonder nuttig bij de behandeling van tinea pedis en “dermatophytosis complex”, beide symptomatische intertrigineuze schimmelaandoeningen die in tweede instantie door bacteriën worden geïnfecteerd. CPO is ook werkzaam tegen Gardnerella vaginalis en Trichomonas vaginalis, maar spaart Lactobacilli sp., waardoor het een nuttig plaatselijk middel is tegen meervoudige vaginale infecties. Ook is aangetoond dat het HIV-1-infectie blokkeert bij klinisch relevante concentraties.

CPO bezit ook een goede ontstekingsremmende activiteit die gepaard gaat met remming van de prostaglandine- en leukotrieensynthese in menselijke polymorfonucleaire cellen. Dit gebeurt door remming van de enzymen 5-lipoxygenase en cyclooxygenase. Er is gemeld dat het even krachtig is als indomethacine en desoximetasone, en veel in vivo studies hebben gemeld dat de ontstekingsremmende activiteit superieur is aan die van de meeste andere topische antischimmelmiddelen (naftifine, terbinafine, econazol, ketoconazol, miconazol, fluconazol en oxiconazol).

In een dubbelblind protocol vertoonde CPO de hoogste ontstekingsremmende eigenschap (meer dan allylamines zoals terbinafine, azolen, en zelfs 2,5% hydrocortison). De ontstekingsremmende werking van CPO 1% crème is vergelijkbaar met die van een combinatie van CPO 1% en hydrocortison 1% crème. Het robuuste ontstekingsremmende effect van CPO impliceert dat het grote mogelijkheden biedt om als een enkelvoudig niet-steroïdaal preparaat te worden gebruikt, zelfs voor ontstoken tinea. Het feit dat veel artsen in India een combinatie van antimycotica en steroïden voorschrijven in plaats van gewone antimycotica, om zo snel verlichting te brengen in de pruritus, wordt beschouwd als een belangrijke bijdrage aan het ontstaan van de epidemie van falende antimycotica. Door deze artsen op de hoogte te brengen van het concept en de feiten die de sterke ontstekingsremmende werking van CPO aantonen, kan dit ongepaste voorschrijfgedrag worden tegengegaan en kan het aantal gevallen van verergering van dermatofytose door steroïden worden verminderd.